认识一种哮喘样疾病--变应性支气管肺曲霉病（ABPA)

     曲霉可引起急性侵袭性肺曲霉病、慢性肺曲霉病和变应性支气管肺曲霉病(ABPA）。ABPA是机体对寄生于支气管内曲霉产生的变态反应性炎症。该病常在慢性哮喘或囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)患者的基础上发生。杭州市红十字会医院呼吸内科何飞

病理学特征
     ABPA的病理改变早期主要表现为支气管壁大量单核细胞和嗜酸粒细胞浸润，但不发牛组织侵袭。以后出现黏液嵌塞、中央型支气管扩张和嗜酸粒细胞性肺炎，进一步发展为慢性细支气管炎和非干酪性支气管肉芽肿，晚期则出现广泛肺问质纤维化。

临床表现
1．症状和体征：ABPA以儿童与青年人多发，患者常有哮喘或其他过敏性疾病史，糖皮质激素(简称激素)依赖的哮喘患者也易发生。临床上可表现为急性或慢性过程。本病临床最常见的症状为咳嗽、咳痰和喘息，急性发作时可有发热、头痛、全身不适、咳白色或黏液泡沫痰，可有金棕色或墨绿色胶冻样痰栓，部分患者出现咳血。慢性期除有肺间质纤维化导致的呼吸困难、全身乏力和发绀等症状外，还可出现支气管扩张合并感染的症状。体检时两肺闻及哮鸣音，病程长的有肺气肿征象、杵状指(趾)和持续发绀等表现。
2．影像学改变：急性期的肺浸润可呈一过性、持续性，以肺上叶为多见，也可累及中、下肺叶。慢性期可表现为黏液填塞或病变气道内的分泌物所致的中央型支气管扩张，常为近端支气管呈柱状或囊状扩张，远端支气管可正常，表现为牙膏征、手套征和平行线阴影(parallel line)等。特征性的中央型支气管扩张对诊断ABPA有重要意义，后期改变叮有空腔形成、局限性肺气肿、上叶肺不张以及肺间质纤维化等表现。
3．肺功能改变：急性期肺功能表现为可逆性阻塞性通气功能障碍，慢性期则表现为混合性通气功能障碍和弥散功能降低。
4．实验室检查：ABPA患者痰液检查涂片可发现曲霉菌丝，培养曲霉生长。但是部分ABPA患者痰培养曲霉呈阴性。ABPA患者外周血嗜酸粒细胞增高至8％以上，但超过30％较少见，血清总IgE水平升高>1 mg／L。血清浓缩5倍后烟曲霉变应原沉淀抗体90％以上患者可呈阳性反应，不浓缩的血清60％患者呈阳性反应。血清特异性抗烟曲霉IgE、IgG抗体增高2倍、血清总IgE升高和特异性抗烟曲霉IgG升高呵视为疾病活动的敏感指标。

诊断标准
    在Greenberger和Patterson界定的ABPA诊断标准基础上，2008年美国感染学会在曲霉病诊治指南中将ABPA的诊断定为7项主要标准：

(1)支气管阻塞症状发作(哮喘)；

(2)外周血嗜酸粒细胞增多；

(3)曲霉变应原速发性皮肤试验阳性；

(4)血清曲霉变应原沉淀抗体阳性；

(5)血清总IgE浓度增高；

(6)肺部影像学检查存在或以前曾有肺部浸润影；

(7)中央型支气管扩张。

次要诊断标准包括：

(1)痰涂片和／或培养反复找到曲霉；

(2)咳出棕色黏液栓或斑片的病史；

(3)血清曲霉特异性IgE抗体增高；

(4)曲霉变应原速发性皮肤试验阳性。
    美国囊性纤维化基金会制定了囊性纤维化患者ABPA的诊断标准：

(1)支气管哮喘发作；(2)烟曲霉变应原速发性皮肤试验阳性；(3)血清总IsE浓度增高(>1 mg／L)；(4)血清烟曲霉变应原沉淀抗体阳性；(5)肺部影像学有异常表现(浸润影、黏液栓等)。
     烟曲霉皮试阳性是诊断ABPA的必要条件。若皮试阴性，则可以排除ABPA。皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，以组胺作为阳性对照，生理盐水为阴性对照。皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。先进行皮肤点刺试验，若阴性再进行皮内试验，仍然阴性者则可排除ABPA。皮试阳性的患者则应进一步做血清学检查。
      根据患者是否出现中央型支气管扩张可将ABPA分为2个亚型：即有中央型支气管扩张的ABPA和无中央型支气管扩张的ABPA，后者又称为ABPA-血清阳性型。

临床分期

   为了指导ABPA的治疗，有学者根据影像学和实验室检结果将ABPA的临床病程分为5期，但每个病例的分可能并不十分清晰。
第1期(急性期)：

    主要特点为哮喘发作症状，IgE水平著升高，嗜酸粒细胞增多，肺部浸润影，血清烟曲霉特异性IgE和IgG阳性。个别病例可无哮喘。
第Ⅱ期(缓解期)：

    哮喘症状靠支气管扩张剂及吸人激可控制，至少在6个月内肺部未再出现浸润影，x线胸片。血清IgE水平降低但未恢复正常，无嗜酸粒细胞增，血清烟曲霉IgE和IgG无明显升高或轻度升高。在此期曲霉变应原速发性皮肤试验和血清烟曲霉变应原沉淀抗呈阳性。
第Ⅲ期(加重期)：

    只有以往确诊ABPA的患者通过检才可能明确。多数患者表现为急性哮喘发作症状，部分患复发是无症状的，仅出现血清总lgE升高2倍以上或肺部现新的浸润影。
第Ⅳ期(激素依赖的哮喘期)：

   表现为激素依赖型哮喘，喘症状必须靠口服激素才能控制，激素减量时哮喘加重。血清IgE水平升高或正常，特异性IgE、IgG升高。通常x线胸片没有肺部浸润影，但少数患者表现多样，可伴有中央型支气管扩张。
第V期(肺间质纤维化期)：

    临床表现为肺纤维化的症状，可有胸闷、气急、呼吸困难、发绀和呼吸衰竭，可见杵状指。x线胸片可见蜂窝肺表现。患者血清学检查可存在或缺乏活动期的表现。此期的肺损害往往是不可逆的，预后较差。

与真菌致敏的严重哮喘区别
     真菌孢子作为变应原吸入后可使哮喘发作，或导致慢性持续性哮喘，真菌包括链格孢菌(A抛mada alternat)、曲霉、枝孢菌(Cladosporium)和青霉(PeniciUium)等。许多作者将此称为真菌致敏的严重哮喘(severe asthma with fungalsensitisation，SAFS)。SAFS与ABPA的临床表现与实验室检查有相似之处，如烟曲霉诱发的哮喘病例中，10％的患者血清烟曲霉变应原可呈阳性反应。但两者又有许多不同，如SAFS没有肺部浸润病灶和中央型支气管扩张特征等。目前尚不清楚SAFS与ABPA的关系。

治疗
1．激素：口服激素是ABPA的基本治疗药物。治疗目标是抑制炎症反应和机体对曲霉抗原发生的免疫反应。在急性期应用激素可以迅速缓解哮喘症状，降低血清IgE水平，清除肺部浸润阴影，防止病情加重。但单纯IgE升高而全身情况良好者可不必采用激素治疗。有肺浸润的l和Ⅲ期ABPA对激素治疗有效，常在1—2个月后肺浸润完全消失，呼吸道症状缓解。6周后血清总IrE可下降至少35％。但多数患者血清总IgE是很难恢复到正常。ABPA的治疗取决于患者的病情，对于急性期(I期)患者，泼尼松0．5 mg·kg～·d持续4—6周至肺浸润影吸收。当哮喘症状控制、血清总IgE降低，疾病进入缓解期，激素可改为隔日疗法，并逐渐减量，直至停用。缓解期(Ⅱ期)患者，病情叮稳定数月至数年，但会有复发，表现为血清总IgE升高、临床症状加重、x线出现肺浸润影以及外周血嗜酸粒细胞增加，此时需要短程激素重新治疗。对于Ⅳ期患者，需长期应用激素控制哮喘，通常应用低剂量激素的隔口疗法。对于第V期患者，不要使用大剂量激素，治疗原则以控制感染与对症治疗为主。目前，激素治疗方案尚不统一，Greenberger等引提出的方案为：开始用泼尼松O．5 ms／kg，每日1次，共2周；继以0.5mg／kg，隔日1次，共6—8周，然后根据病情试行减量，一般为每2周减5一10mg，直至停药。如患者持续6个月不出现ABPA发作症状，说明患者已进入缓解期(Ⅱ期)。而患者因哮喘需持续应用口服激素治疗则表明患者已处于激素依赖期(Ⅳ期)。
2．抗真菌药物：气道内曲霉的持续存在与ABPA的发生、发展密切相关，使用抗曲霉的药物治疗町以清除或者减少支气管内定植的曲霉，减轻气道炎症，缓解哮喘症状，并能减少激素的用量。文献报道较多的是应用伊曲康唑辅助治疗ABPA，取得了较好的疗效。

    吸入激素已广泛应用于哮喘的治疗，是否也可用于ABPA的治疗?在以往发表的少数文献表明是失败的结果，也有作者H1报道在ABPA的早期使用吸人激素是有益的。
   最近国外学者试验性使用单剂量抗IgE抗体alizumab)治疗1例囊性纤维化合并ABPA的12岁女，结果无论是ABPA的呼吸道症状还是肺功能指标都得到迅速的改善。提示IgE在ABPA的发病机制中十分重要，为ABPA的治疗提供了一种新的方法。

随访
    经过积极的治疗后，若病情好转应继续长期随访。x线胸片检查肺浸润阴影吸收后每4个月进行1次随访，共2年，以后每6个月随访1次共2年。此后若无急性发作，每年检查1次。每月测定血清总IgE，其浓度应在治疗后l～2个月至少降低35％，6个月后渐趋平稳。血清总IgZ水平升高2—3倍常为疾病复发的前兆，应立刻进行x线胸片检查。若胸片发现肺浸润影则应给予激素治疗。若未出现阴影可继续观察。2年尤复发者，血清总IgE测定可改为每2个月1次。肺功能测定每年次。不少患者町能转变为激素依赖型哮喘而需要长期口服激素治疗。