真性红细胞增多症

真性红细胞增多症

吴学宾

第一节   概述

真性红细胞增多症（Polycythernia Vera，PV）是一种多能造血干细胞克隆性紊乱的以红系细胞异常增殖为主的慢性骨髓增殖性疾病，由于这种克隆性的紊乱，导致了形态正常的红细胞、白细胞、血小板和其祖细胞在缺乏特异性刺激因素的条件下的异常累积。本病归属于骨髓增生性疾病（Myeloproliferattive Disorders,MPD）的范畴。PV常伴以造血细胞一系以上的异常，其红细胞生成素减低或正常，伴内源性红细胞系集落不依赖红细胞生成素。临床特点为发病缓慢、病程较长、红细胞明显增多、全血容量增多，常伴以白细胞总数和血小板增多，皮肤及黏膜红紫色，脾肿大、血管及神经系统症状。首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科吴学宾

一、发展史

真性红细胞增多症是一种少见的疾病。1892年Vaquez首先对本病进行了描述，并说明此病并非是心肺疾病引起的继发性红细胞增多症，使其从相对性红细胞增多症及暂时性红细胞增多症中区分开来。1908年，Osler系统地总结了本病的临床特征，并将其命名为真性红细胞增多症。然而，Osler在当时只提出了红细胞增多、紫绀和脾大，忽略了白细胞和血小板的变化。直到1971年，国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）才比较系统地提出了真性红细胞增多症的标准。随后的研究和发现使人们对真红的认识不断加深。WHO（世界卫生组织）最新的分类中，仍将其归入骨髓增生性疾病。

二、流行病学

1、发病率 

PV的发病率并不高，但也非罕见性疾病，占慢性骨髓增生性疾病的22%。虽然，经过几十年比较细致的临床和实验室研究，真性红细胞增多症的流行病学仍然不清楚。根据1999~2000年度欧洲标准人口统计（ESP）和世界标准人口统计（WSP）公布的所有人群PV的标准发病率分别为1.08/10万和0.74/10万。总体来看，发病率似乎与遗传因素、环境因素有关，以欧美白色人种、犹太人发病率为高，非洲和亚洲人群的发病率相对较低，我国目前缺乏相应的资料，比较日本人群的发病情况，估计我国汉族人群的发病率约0.2~1.0/10万左右。

2、地区分布

本病的地区分布并不十分明显，每一个国家不同的城市的发病率不同，在日本，原子弹爆炸区本病的发病率明显增高。农村和城市的发病率没有明显的区别。

3、年龄分布

本病的发病随年龄的增长，发病率逐渐增多，以70岁~80岁以上人群为最多。据瑞典Malmo统计，30~39岁组为0.6/10万人口，40~49岁为1.4/10万人口，50~59岁为3.2/10万人口，60~69岁为7.1/10万人口，70~79岁为15.4/10万人口，80~89岁为10.9/10万人口。英国东南部地区的一组资料显示发病年龄为33~95岁，平均年龄为72岁；各年龄组的发病率16~24岁组为0/10万，25~34岁组为0.05/10万，35~44岁组为0.34/10万，45~54岁组为1.07/10万，55~64岁为2.22/10万，65~74岁组为5.24/10万，75~84岁组为7.43/10万，85岁以上组为4.04。但Marchioli随访意大利真红患者20年，发现约3/4的患者初诊年龄在40~70岁。本病在欧美国家诊断时平均年龄男性为67岁，女性为60.5岁，62%的病例在60岁以后才诊断，故这也是老年病的一种。我国病例就诊平均年龄为48.1岁，低于国外诊断年龄，具体原因尚不清楚。

3、性别分布

多数国家男性的发病率比女性高，男女发病率大约为1.2：1.0。据国际真性红细胞增多症研究组报告431例患者，男性占57%，女性占43%。我国文献资料报告中353例患者，男性为236例，占66.9%，女性为117例，占33.1%。

第二节    病因及发病机理

一、病因发病机理 

本病病因目前仍不清楚。过去认为本病是由于骨髓缺氧引起代偿性红细胞增多，其根据是本病患者的骨髓中毛细血管增厚、小血管的内膜下与外膜有纤维化，但直接测量骨髓的氧饱和度正常，血清与尿中的红细胞生成素水平减少或正常，故不支持此假设。近来认为本病系多能造血干细胞克隆性紊乱所致，新近对真性红细胞增多症的研究结果也支持这种假设。

1、对6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）的研究：通过对两个X染色体杂合子G-6-PD缺乏的黑人女性真性红细胞增多症患者的研究发现，本病红细胞、粒细胞和血小板均显示仅含有一种A型同功酶，而正常人血细胞中含有两种G-6-PD同功酶，即A型和B型；检测没有受本病影响的组织皮肤成纤维细胞却具有正常的A型和B型同功酶，说明受累及的细胞来自单一种类的造血干细胞。而这种异常增殖的克隆具有如下特点：①、从单一细胞起源，持续增殖；②、异常克隆抑制正常克隆，晚期正常克隆消失；③、异常克隆具有细胞遗传学不稳定性，临床上可见真性红细胞增多症患者转化为急性白血病。另外，应用X染色体连锁基因次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT）和磷酸苷油酸激酶（PGK）限制性内切酶片段多态性分析（RFLP），也证实本病为克隆性疾病，而且由于证实B淋巴细胞也来自同一克隆，即病变不仅累及红系、粒系、巨核系，而且也累及淋巴细胞系，因此，本病系一种多能造血干细胞克隆性疾病。

2、对染色体核型的研究：真红患者的染色体异常也并非少见，约20%左右的患者有细胞遗传学的改变，然而，很多这类患者最终也不会发展为真性红细胞增多症。出现频率最多的染色体异常有1q，8，9或9p三体，del13q，del20q，13或20的间隙性缺失（Interstitial deletions）,偶尔可出现复合性缺损（Multiple defects）。绝大多数患者无家族史，少数患者家族中有同类患者，但遗传规律不明显。

3、对细胞因子的研究：将本病患者的骨髓及外周血单个核细胞进行体外红细胞集落生成单位（CFU-E）的培养发现，不加红细胞生成素（EPO）也可以形成红细胞集落，当对本病患者的骨髓体外培养生成的红细胞集落中加入抗红细胞生成素抗体，即可抑制红细胞集落的生成；而正常人细胞则必需加入EPO才能生成红细胞集落；另外，临床的观察研究也发现，真红病人的静脉放血会引起血浆和尿排泄物中的EPO含量增加，这些含量随红细胞增多的恢复而下降。这些实验和观察结果表明，真红病人的红细胞是一种非控制的肿瘤性增生或自主性红细胞增生，同时也提示本病体外实验生成的红细胞集落对EPO的调解是有反应的，也是就是说本病的红细胞也是受到EPO的调节的。然而，影响真红患者对EPO产生异常效应的因素，目前尚不清楚。体外细胞培养发现，真红病人红系前体细胞对EPO较正常敏感，但随后的研究又发现本病患者红系前体细胞对IL-3、GM-CSF、SCF（Stem Cell Factor，干细胞因子）以及IGF-1（Insulin-Like Growth Factor，胰岛素样生成因子）更为敏感，尽管如此，却没有证据得出其对造血磷酸酶SHP-1具有负性调节作用的结论，其机制不明。另一方面，对真红患者红细胞生成素受体（EpoR）的研究表明，大多数患者未发现任何异常，但在家族性红细胞增多症患者中，发现有EpoR基因突变。目前，已发现一种插入突变造成羟基端6个氨基酸的丢失，还发现点突变谷氨酸被精氨酸替代，使TGG变为终止子TAG，造成EpoR蛋白质羟基端70个氨基酸丢失。突变后的EpoR对红细胞生成素异常敏感，因而导致患者血清中微量EPO就可以刺激红细胞集落的生成。

4、对酪氨酸激酶的分子学研究：尽管目前已经明了真红是造血干细胞的克隆性疾病，但是对于其发生的分子机制仍未阐明。最新近的体外实验研究发现，酪氨酸酶抑制剂甲磺酸伊马替尼能够抑制真性红细胞增多症患者的自发红系造血，提示疾病的发生可能与酪氨酸激酶有关。JAK2属于JAKs（Janus Kinases/Just Another Kinases）激酶家族，基因定位于9号染色体短臂2区4带，由7个同源结构区构成（JH1~JH7）（JAK Honology Domain，JH），其羧基端JH1为激酶结构，具有酪氨酸激酶活性，紧邻的为JH2结构域，对JH1激酶活性具有负性调节作用。正常生理条件下，红细胞生成、分化、成熟受EPO的调控。EPO与红细胞膜上受体（EpoR）相结合，使之发生构象改变，使得胞浆内与EpoR结合的JAK2磷酸化激活，继而活化胞浆内多种信号转导因子，如STAT，MAPK，PI3K等，维持红系祖细胞的存活，并促进其增殖与分化。通过DNA测序或等位基因特异性聚合酶链反应方法，研究发现在65%~97%的真红患者的粒细胞中发现不同程度的JAK2V617F突变。该基因突变位于JAK2基因第1849位，原来的鸟嘌呤（G）被胸腺嘧啶（T）所取代，使得原位于JH2第617位缬氨酸错义编码为苯丙氨酸，其空间构象发生改变，失去对JH1的抑制作用，导致JAK2的激酶活性增强，促进红系发生；这种突变还可以通过抑制细胞死亡受体信号途径，影响红系祖细胞的凋亡过程，使得红系祖细胞获得增殖和抗凋亡的能力，导致红细胞造血失调；JAK2V617F突变可促进细胞由G1期向S期的转换，导致DNA合成增加；当将JAK2V617F突变体转染到JAK2、STAT5缺陷细胞株γ-2A后，在无EPO刺激下能激活STAT介导的转录途径，并能使细胞对各种细胞因子的敏感性提高。因此，由于JAK2V617F突变，促进了细胞由G1期向S期的转化，导致细胞获得较强的增殖能力和抗凋亡能力，红系祖细胞对于细胞因子的敏感性增强以及内源性红细胞集落形成增加，从而导致真性红细胞的发生。

总之，真性红细胞增多症的确切发病机制尚不十分明确，由于多种因素的作用使其多能造血干细胞发生了克隆性紊乱而致使其发生非控制的肿瘤性增生，同时，本病的红系祖细胞对红细胞生成素和某些生长因子的超常敏感以及红系细胞抗凋亡能力增强，从而导致本病发生。因此，目前认为，真红是一种髓系的累积性紊乱而不是髓系的增生性紊乱。正是由于本病的克隆性特征因而使真红具有向白血病转化的可能性，也可以因巨核细胞的克隆性异常，常有纤维源性的生长因子异常分泌而使其能够向骨髓纤维化发展。然而，真红伴随的血栓并发症主要是由于红细胞压积增加，血液粘稠度功能性增加所致，同时，血管壁与红细胞和血小板克隆数量增加的相互作用可引起白细胞粘附性增强，并促进白细胞和血小板的活化，这些因素也会导致真红病人有易栓性倾向。

二、病理学改变

    真性红细胞增多症患者全身皮肤、颜面及黏膜充血，血管充盈，可有血栓形成及出血。淋巴结可见造血灶与含铁血黄素沉着。骨髓中度或明显增生，肉眼可见长骨中的脂肪髓被红髓所取代，显微镜下扁骨骨髓细胞明显增生，脂肪细胞明显减少，骨髓结构仍存在，粒、红、巨核三系细胞均增生，但以红系和巨核细胞系增生多见，巨核细胞形态呈多样性。网状纤维大多正常，在疾病后期可有中度或高度增生。脾轻度或中度肿大，充血，表面光滑，切面暗红，镜下可见脾窦扩张，可见髓外化生。后期病例大多有髓外化生，显示疾病发展为骨髓纤维化。肝肿大，也可以不大，表面光滑，呈暗红色，镜下可见肝窦扩张、淤血，可有髓外化生，也可以有肝硬化的表现。此外，可由于各种并发症而出现其他病理改变，如脾梗塞、消化系统溃疡等。

第三节    临床表现

    真性红细胞增多症患者起病隐匿缓慢，大多数病例不能说明具体的发病时间。常常是在做其他检查时偶然发现或是在出现并发症进一步检查时才诊断。由于本病患者的症状非特异性，且可以影响多个脏器，特别是心血管及神经系统，若不检查血象，常被误诊。

    真红的症状和体征主要是由于血容量和血管床的增加以及血黏度的增加引起血流缓慢所致，常见的症状有头晕、头疼、头胀、疲乏、眩晕、耳鸣、心慌、眼花、气短、怕热、出汗，上腹饱胀、呼吸困难、肢体麻木等，这些症状的多样性常被疑诊为相应器官和脏器的疾病。另一方面，有些病人也可以没有任何症状，偶尔被发现为真红。

一、皮肤和黏膜的表现

    皮肤和黏膜的改变是真红病人最显著的表现，但也是最容易被忽略的表现。由于血管扩张、充血以及红细胞压积的增加，使患者皮肤、黏膜呈明显的暗红色，似饮酒后或烤火后的皮肤改变而非缺氧性的紫绀。这种表现以颜面、口唇、舌体、颈耳及四肢远端最为明显，其红或紫的程度取决于周围血管网的丰富程度和扩张状态，以及通过这些部位的血液循环速度。眼结膜明显充血，但无分泌物。视网膜呈深红色且有静脉扩张。口唇暗红，似有化妆涂口红感觉；舌体深红、暗红甚至呈绛红色，舌底静脉充盈暗红。手掌及脚掌皮肤亦呈暗红色，并更接近于青紫色。可发现皮肤有红色或暗紫色瘀点或棕色的皮肤色素，由于组胺含量的增高，约10%的患者可有荨麻疹，并可观察到其他各种类型的皮肤损害，如皮肤干燥、湿疹、痤疮样改变、红斑痤疮、湿疹痤疮、荨麻疹色素沉着，甚至有与白血病并发的特殊浸润相似的结节性皮疹。约8%的患者可观察到有紫癜。部分患者皮肤瘙痒且极为难忍，尤以在热浴后为重，这种情况随真红的治疗而消失，但可因疾病复发再次出现。偶尔可发现四肢指（趾）杵状增厚。

二、心血管循环系统的表现

    心脏症状不明显，患者一般无心脏肥厚。由于血液粘滞度增加，血液流速明显降低，每分钟循环血量下降，但心排出量和心脏工作正常。皮肤毛细血管扩张，毛细血管袢增大，常并发血管性疾病和血管性意外。一组1213例随访20年的真红病人，约14%的患者在本病诊断前被描述有血栓现象发生，20%的已诊断本病的患者有血栓性表现，这种血栓性表现2/3涉及动脉系统，主要表现为缺血性卒中或短暂性缺血性发作，近半数的病人在诊断前两年内发生过血栓性疾病。临床上可出现静脉血栓、静脉曲张和静脉炎，冠状动脉血栓形成、心肌梗塞、间隙性跛行、动脉闭塞性坏疽、肢端感觉异常、雷诺氏现象和血栓性闭塞性血管炎等。大约1/3的真红病人有高血压，33%有高血压的患者经真红治疗有效后1/3血压可以恢复正常。

三、消化胃肠道系统的表现

    可出现上腹饱胀感、口渴、反酸、嗳气、便秘等。由于组胺增高和血管血栓形成，约8%可发生消化性溃疡，为正常人的4~5倍，甚至引起消化道出血。少数患者也可有食道静脉曲张，肠系膜动脉、静脉的血栓形成，肝静脉闭塞等。脾肿大较肝大为显著，国内脾大者占87.8%，肝大者占79.9%，可有巨脾，肝脾均不大者占8%。脾充血和髓外造血是脾大的主要原因。脾大通常硬而光滑，脾梗塞后可引起脾区疼痛并可听到摩擦音。肝脾肿大程度随病情进展和舒缓而异。

四、呼吸系统的表现

    真红患者可具有不同程度的呼吸困难，气短；由于这些病人容易患呼吸道感染，可出现咳嗽、咳痰、喘息，甚至可出现大咯血或血胸。有的病人常年有慢性喘息性支/气管炎发作，真红缓解后，慢支炎也得到相应缓解。X线胸片常有明显的血管影。因血液的高度粘稠度不能阻止血液正常的氧饱和，本病患者即使血红蛋白含量很高，动脉氧饱和度仍很正常，氧解离曲线正常，弥散力增高。有部分患者，由于可能存在未识别的血栓栓塞引起肺血管改变，可有低氧血症，表现为动脉氧分压和氧饱和度降低，换气-灌注比值改变，弥散力降低。因此，单一通过测定氧饱和度和氧分压以鉴别是否为原发性真红，容易导致错误的结论。

五、泌尿生殖系统的表现

    本患者可出现血尿、月经过多，甚至膀胱、阴道、子宫出血和肾周非创伤性血肿。如果并发高血压，患者可能有蛋白尿和肾功能损害。

六、神经肌肉系统的表现

    最常见的神经系统症状是头痛、头晕、疲乏、目眩、耳鸣、失眠等，可有短暂晕厥、肢体疼痛、指端麻木、视力障碍。眼底检查可见血管充血、扭曲和直径不规则，静脉呈暗粉红色，视网膜颜色加深；也可见视乳头水肿和视网膜中央动脉栓塞。脑血管病变是本病最严重的并发症之一，各种继发性麻痹可以是这种病变最早的症状。真红可伴有肌阵挛、舞蹈病、癫痫大发作，全身轻瘫和脊髓痨，也可有发作性睡眠、强直性昏厥和各种类型的精神异常（记忆缺失、精神忧郁、神经错乱、幻觉和语言不清）。所有这些症状和体征可能继发于血容量增加或血流量减少。研究表明，当红细胞压积值处于53%~62%之间，脑血流量有明显减少。继发性高尿酸血症也可导致痛风性关节炎。

第四节   实验室检查

一、外周血象

1、红细胞：红细胞计数明显升高，大多数在（7.0~10）X1012/L，个别可高达（12~25）X1012/L；血红蛋白浓度在170g/L~240g/L；红细胞压积>0.54（男），或>0.50（女）。此三项参数中，红细胞计数升高最为明显，而红细胞压积则是显示红细胞总量和血液粘滞度的最佳单一指标。红细胞形态通常为小细胞低色素性，可有轻度大小不一，但异形红细胞罕见，网织红细胞计数正常，但出血后可增加，也可以见到幼稚红细胞。平均红细胞体积减小，提示缺铁性红细胞生成。疾病晚期可因骨髓纤维化而出现贫血。

2、白细胞：约60%的真红患者在诊断时有外周血白细胞增高，通常在（11~25）X109/L，个别可高达100X109/L，此变化可随病情的进展白细胞数明显增高。有核左移现象，可见中、晚幼稚粒细胞，嗜碱、嗜酸性粒细胞和单核细胞也可增加，组织胺代谢产物分泌增加，表明嗜碱性粒细胞转换加速。中性粒细胞碱性磷酸酶活性升高。病程晚期脾肿大明显后，不同病例的白细胞计数差距很大，有增高者，亦有减低者，增高者可呈现类似慢性髓性白血病的血象。

3、血小板：大约70%的真红患者在诊断时血小板计数超过500X109/L，个别患者可高达3000X109/L。血小板计数有与时俱增的倾向，特别是患者主要接收放血治疗时。出血时间和常规凝血试验正常，但血块退缩不良。常可检测到血小板形态和功能质量的异常，血片可有成堆的血小板，可见有巨型和畸形血小板，少数病例在血片中可出现巨核细胞碎片或巨核细胞。有血小板第三因子缺陷、血小板ADP释放和聚集以及血小板黏附缺陷。

二、  骨髓象：

    本病有使已经脂肪化的骨髓再转变为红骨髓的特点，因此，红骨髓总量增多，并有红色加深的改变。骨髓涂片增生程度多为活跃或明显活跃，粒、红、巨核细胞三系均增生，以红系增生最为显著。各系细胞间的比例可维持基本正常。红系以中、晚幼红细胞增多为主，幼红细胞的染色质常失去正常情况下的“颗粒状”而变为异常细胞，由于红细胞超常增生，铁过多利用，而导致铁供应不足，骨髓穿刺染色显示细胞内外铁减少或缺失；粒系以中性晚幼及杆状核细胞多见，有时可以看到原始粒细胞高于正常，嗜酸和嗜碱性粒细胞也可以增多；巨核细胞不仅数量增多，而且体积增大，胞浆内颗粒明显，胞浆周围有血小板，在骨髓穿刺涂片或骨髓活检切片上，明显地成片或成团出现，这种现象强烈提示骨髓增殖性疾病的诊断。骨髓活检可显示脂肪组织被造血细胞替代，有网状纤维增生和或骨髓纤维化。

三、血液生化检查

    由于血液黏度显著增高，血沉明显缓慢，为本病的重要佐证之一。本病患者血液粘滞度通常为正常的5~8倍，血液比重为1.070~1.080（正常为1.055~1.065）。血清维生素B12正常或略有增高，维生素B12不饱和结合力增加，约80%的病人血液尿酸增加，部分患者溶菌酶活性增加。大部分患者血及尿中的组织胺升高。伴有血小板升高的患者可有血钾的升高。血清总蛋白正常，近半数病人Υ球蛋白增多及α2球蛋白降低。血清铁也可降低。当有肝脏受损时，可有转氨酶的升高等酶学的改变。

四、全血容量检查

    用核素标记法测定红细胞总容量增加，为重要的实验诊断依据。全血容量增加，血浆正常或增加。血液黏度比正常高5~8倍。

五、细胞培养检查

    本病患者骨髓内有内源性红系集落，体外进行CFU-E培养时不必加入红细胞生成素，为本病较为重要的实验室诊断依据，但比较费时费力，不适宜推广使用。

六、染色体检查

    真红患者的染色体异常约为20%左右，可以有非整倍体、假二倍体、三倍体、多倍体及其它核型异常。染色体检查较常出现的核型异常有1q，8，9或9p三体，del13q，del20q等，这些染色体的异常在本病的具体意义目前尚不明确，也缺乏确定诊断及预后判断的价值。

七、其他检查

    动脉血氧饱和度正常，此点有助于与继发性红细胞增多症相区别。部分患者可出现血小板功能异常，如血小板聚集不良，血小板ADP释放及血小板黏附缺陷，血小板第三因子缺陷，出血时间延长或正常，血块退缩不良等。

第五节   诊断及鉴别诊断

一、诊断

根据全血细胞增多、脾肿大和无继发性红细胞增多症表现，诊断真性红细胞增多症并不困难。目前有多种诊断标准，现分列于下，供读者参考。

（一）、国内诊断标准

1、临床上有多血症表现

①、皮肤、粘膜呈绛红色，尤以两颊、口唇、眼结合膜、手掌等处为著。

②、脾肿大。

③、高血压，或病程中有过血栓形成。

2、实验室检查

①、血红蛋白测定及红细胞计数明显增加；未治前多次检查血红蛋白≥180g/L（男性），或≥170g/L（女性）；红细胞计数≥6.5X1012/L（男性），或≥6.0X1012/L（女性）。

②、红细胞容量绝对值增加：按51Cr标记红细胞法或99Tc标记红细胞法，示红细胞容量绝对值增加（超过本单位正常值+2个标准差）。

③、红细胞压积增高：男性≥0.54，女性≥0.50。

④、无感染及其他原因引起白细胞计数多次>11.0X109/L。

⑤、血小板计数多次>300X109/L。

⑥、外周血中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分>100。

⑦、骨髓象示增生明显活跃或活跃，粒、红与巨核细胞系均增生，尤以红细胞为显著。

3、能除外继发性红细胞增多症，如高原性红细胞增多症；慢性肺脏疾病引起的红细胞增多；先天性心脏病；肺换气不良综合征以及异常血红蛋白病；某些肿瘤、囊肿和血管异常引起红细胞增多等，以及家族性及“两性”红细胞增多。

4、能除外相对红细胞增多症，如因大量出汗，严重呕吐、腹泻，休克等原因引起的暂时性红细胞增多；以及慢性相对性红细胞红细胞增多。

诊断真红时，可有两种方法，最好采用A法，确无条件测红细胞容量时。则采用B法。

A法：具有上述1类中任何两项；加2类中第①及第②相；再加上3类即可诊断本病。

B法：具有1类中第①及第②相加2类中第①相（标准改为男性多次血红蛋白≥200g/L,女性≥190g/L）。此外，尚需具备第③项至第⑦项中任何四项；再加上3类及4类方可诊断本病。

（二）、国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）诊断标准

1986年国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）制定的标准条件分两类。

A类

A1、红细胞容量增加（51Cr标记红细胞法，男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg）。

A2、动脉血氧饱和度正常，≥92%。

A3、脾脏肿大。

B类

B1、血小板增多，血小板计数>400X109/L。

B2、白细胞增多，白细胞计数>12X109/L（无发热或感染）。

B3、中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高>100，无发热或感染状态。

B4、血清维生素B12增高，>666pmol/L（>900pg/ml）或未饱和维生素B12结合力增高，>1628pmol/L（>2200pg/ml）。

符合如下标准可做出诊断：A1+A2+A3；或A1+A2+B组条件中任意两项。

（三）、美国血液学会（ASH）推荐最新诊断标准

根据BCR/ABL阴性MPD分子致病机制的最新研究进展，美国血液学会推荐了最新的真红诊断标准，其条件包括两类。

A类

A1、红细胞数量比正常增加25%，或血红蛋白>185g/L（男性），或血红蛋白>165g/L（女性）。

A2、排除继发性因素，包括遗传性血红蛋白增多症、缺氧症（SaO2<92%）、血红蛋白亲和力增加的疾病、EPO受体减少、引起EPO水平增加的各种肿瘤性疾病。

A3、临床可触及的脾肿大。

A4、具有JAK2V617F点突变或其他细胞遗传学异常但不存在Ph染色体及BCR/ABL融合基因。

B类

B1、血小板计数>400X109/L。

B2、中性粒细胞>10X109/L或>12.5X109/L（吸烟者）。

B3、影像学显示脾肿大。

B4、内源性红细胞集落（EEC）生长或血清EPO水平减低。

符合如下标准者可作出诊断：A1+A2+另一项A类标准；或A1+A2+任意两项B类标准。

二、鉴别诊断

真性红细胞增多症首先必需要与继发性红细胞增多症和相对性红细胞增多症相鉴别。

继发性红细胞增多症是由于各种原因导致的红细胞增多，常见于①慢性组织缺氧状态引起红细胞生成素增加，导致红细胞增多。如高原居住者、右向左分流的先天性心脏病、慢性肺部疾病、高铁血红蛋白血症等；②红细胞生成素或红细胞生成素样物质异常增多引起的红细胞增多症，如各种肿瘤，特别是肾母细胞瘤、肾上腺样瘤、肝癌、肺癌、子宫平滑肌瘤等，其他如肾囊肿、肾盂积水、肾动脉狭窄等。

相对性红细胞增多症亦称假性红细胞增多症，是由于血浆容量减少、血液浓缩而致单位体积血液中红细胞浓度增加，而红细胞总量并不增加。常见于大面积烧伤、严重脱水、慢性肾上腺皮质功能减退等。部分患者由于高血压、肥胖、长期吸烟、精神紧张或使用肾上腺素后等亦可以出现红细胞增多，称为应激性红细胞增多症或Gaisbock综合征，也属于相对性红细胞增多症。

另外，本病尚需要和其他几种骨髓增殖性疾病相鉴别。详见相关章节。

表1、三种红细胞增多症的鉴别要点

             真性红细胞增多症    继发性红细胞增多症    假性红细胞增多症

红细胞容量            增加                 增加                  正常

全血容量              增加              正常或增加               减少

血浆容量            正常或下降          正常或下降               减少

动脉血氧饱和度        正常              减低或正常               正常

白细胞增多             有                    无                   无

血小板增多             有                    无                   无

脾肿大                 有                    无                   无

骨髓象              全血细胞增多          红系增生               正常

粒细胞碱性磷酸酶       增高                  正常                正常

促红细胞生成素       减低或正常              增加                正常

血清维生素B12         增高                  正常                正常

血、尿组织胺           增高                  正常                正常

内源性CFU-E生长       有                    无                  无

 

第六节    治疗

    真性红细胞增多症的治疗目的是使红细胞容量和全血容量降低，使之接近或恢复正常，从而缓解临床症状，减少合并症，延长生存期。治疗方法的选择应当以疗效高，毒副作用小，医疗成本低，实施方便为原则，在具体实施时要充分考虑患者的年龄、病情、合并症等。

一、静脉放血治疗

放血治疗目前仍被推荐为本病的首选治疗方法。本方法简单、安全、易行，在短时间内即可使血容量恢复正常，消除症状。

适应症：①须立即减少血容量，以减轻症状；②外科及妇科手术前；③在化疗前可合并使用放血疗法。

方法：每隔1~3天放血300~500ml，直至血细胞比容达到正常值（0.40~0.45），疗效可持续数月至十几个月。65岁以上老人及有心血管病或血栓形成并史者，放血应慎重，每次不得超过200~300ml，在降低血粘度和红细胞容量的同时，建议适量输注血浆或低分子右旋糖酐以维持血容量，可隔三四天或每周一次。一次放血300ml，约可使血红蛋白下降10~20g/L，红细胞下降（0.50~0.90）X1012/L，血细胞比容减少0.20~0.30。维持治疗可每三四个月放血500~1000ml。近年来，可采用红细胞单采术，一次性去除红细胞800~1500ml，可迅速使血红蛋白降至正常。当静脉放血的需要超过每二个月一次时，多倾向于采用其他类型的治疗。

缺点：对患者有一定的心理压力；对于白细胞或血小板增高者，静脉血放血并不能使其下降，反而可以使血小板继续增多；血小板增多合并血栓形成者，静脉放血无效；一次放血500ml，内含铁约250mg，故多次放血，可发生慢性缺铁现象，血红蛋白下降，红细胞呈小细胞低色素性，红细胞下降较少；可使血栓性疾病的发生率增多；长期放血者，合并骨髓纤维化较多，而转变为白血病及癌症者较化学治疗组为少。

放出的血液可以作为全血供其他疾病患者临床输血用。经长期观察随访，无不良反应，也没有传递性真性红细胞增多症、白血病和其他肿瘤性疾病的证据。

二、放射性治疗

放疗作为一种治疗方法临床应用已多年，但不推荐用在儿童和育龄期或妊娠期妇女病例。放疗作用相对较慢，需要特殊设备和技术，但放射治疗方法简单有效，缓解率高，可达75%~85%，复发率低，治疗成功所得到的缓解相对较长，缓解期可达半年至数年。

在放射性治疗的种类中，最为满意的是32P，它不引起恶心或呕吐，使用方便。32P为放射性核素β射线，物理半衰期为14.3天，组织受到的连续放射会持续几个星期。常用的是磷酸氢二钠盐，可溶于水，口服即有效，静脉注射效果更好。通过一种选择性内照射的方法，口服或静脉注射后，核素即选择性集中在骨髓分裂活跃的细胞中，甚至作用于骨髓造血祖细胞，并渗入到内膜的磷酸钙中，使骨髓不断接触辐射，发挥治疗效应。

具体方法：推荐方法：病人给药前予以低磷饮食4周，先通过静脉放血疗法使红细胞容量恢复正常，然后按74~111MBq/m2体表面积，静脉注射32P，总剂量不宜超过185MBq；或口服剂量166.5~296MBq，分两次口服，隔一周一次。为避免累积作用，3个月内不应再用32P。然而，如在三个月内不见效或红细胞容量又复上升超过正常，可采用静脉放血治疗，也有再给第二次剂量37~148MBq者，但一般病例不需要第二次用药。此后，应以三个月的间隔重复检查，在第三次注射后至少一年，最好18个月不再注射，有资料表明，获得缓解需要的平均剂量为3~12mCi（1mCi=37M0Bq）。

效应：治疗后现有自觉症状好转，一个月左右出现白细胞及血小板数下降，红细胞及血红蛋白通常需要2~3个月才下降，脾脏于用药1~3个月开始缩小。应注意避免产生贫血、粒细胞减少或血小板减少，与X线治疗不同，32P不会出现放射病。

适应症：需经常放血者，长期应用骨髓抑制剂治疗无效或不愿坚持定期服药者，发病年龄在70~80岁且肝肾功能良好的老年患者，或有血栓性疾病者。

缺点：本法最大的缺点是急性白血病和非造血系统肿瘤的发生率升高。大约16%的患者在32P治疗后发生白血病，以2~8年内的发生率为最高。

三、化学治疗

由于32P治疗有引起白血病加速发展的可能性，为了能够抑制骨髓造血功能，达到控制三种血细胞过多生成，化学药物治疗真性红细胞增多症的应用得到了促进。

适应症：血细胞显著增多，尤其是白细胞、血小板明显增多者；有髓外造血伴肝、脾明显肿大，并有脾梗死者；反复放血治疗无效者；皮肤瘙痒、痛风、肾结石等经治疗疗效差者；老年患者有心血管疾病，不能反复静脉放血者。

1、羟基脲（Hydroxycarbamide）  是一种人工合成的核苷二磷酸还原酶抑制剂，为细胞周期特异性药物，主要作用于S期细胞。通过抑制胸腺嘧啶脱氧核苷渗入DNA从而抑制DNA的合成，对RNA和蛋白质的合成无抑制作用。对真红骨髓抑制效果较好，短期随访，转变为白血病者极少。用法：15~20mg/kg·d-1，或1.0~2.0g，每天两次。定期复查血象，随血象变化调整用药剂量。通常在用药后2~6周，血象逐渐下降，脾脏缩小，但需用小剂量（0.5~1.0g/d）维持。副作用有胃肠道反应及口腔溃疡等。由于其安全性和有效性均较其他药物为佳，故目前作为本病药物治疗之首选。

2、白消安（Busulphan）  即马利兰（Myleran），属双甲基磺酸酯类的双功能烷化剂，是细胞周期非特异性药物，主要作用于G1及G0期细胞，对非增殖细胞也有效。药物进入体内后，其磺酸酯基团的环状结构打开与细胞核中的DNA内的鸟嘌呤起烷化作用，破坏靶细胞的DNA结构和功能，抑制DNA合成。羟基脲无效者可选用白消安。用法：开始剂量为4~6mg/d，分次口服。自治疗开始1~2个月，大部分病例临床症状消失，肝脾缩小，血象恢复正常，全血容量和红细胞容量下降，最大疗效出现在2~4个月后，84%可望完全缓解，缓解期可达1年左右。缓解后如用1~2mg/周维持治疗，间隙4周，可将缓解期延长到3年左右。本药对白细胞及血小板增多者，特别是血小板明显增多者更好。本药毒副作用较明显，剂量过大可引起严重的骨髓抑制，甚至为不可逆性，亦可有皮肤色素沉着、肺纤维化等。

3、留可然（Leukeran）  即苯丁酸氮芥（Chlorambucil），本品为烷化剂，是细胞周期非特异性药物及免疫抑制剂，对M期及G1期细胞作用最强。可干扰DNA及RNA的功能，可与DNA发生交叉联结而影响DNA的合成。通过形成不稳定的亚乙基亚胺而产生细胞毒作用。其免疫抑制诱导时间明显地较环磷酰胺长，但较少引起严重的骨髓抑制。由于其作用较慢，因而骨髓抑制的出现和恢复亦较慢，大剂量时，也可导致严重的骨髓抑制，在临床应用中当引起重视。用法：开始剂量4~10mg/d，分次口服。大部分病例有效，副作用很少，仅个别患者有荨麻疹、秃发等。最大疗效出现在2~4个月后，91%可望完全缓解，如不维持治疗，缓解期约5~6个月。但国际真性红细胞增多症研究组前瞻性与静脉放血、32P对比长期观察发现，白血病的发生率在这三种疗法中占首位，比32P组高3.2倍，比静脉放血组高13.5倍，故目前已放弃本法。

4、环磷酰胺（Cyclophosphamid）  为双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，对S期细胞作用最强。进入体内后，在肝脏微粒体功能氧化酶作用下，转化为醛磷酰胺，醛磷酰胺不稳定，分解为磷酰胺氮芥和丙烯醛，前者对肿瘤细胞有毒性作用，可干扰DNA及RNA功能，与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成。用法：开始剂量为100~150mg/d，达到完全缓解的时间较短，约2个多月，87%可望完全缓解，缓解期约为5~6个月。毒副作用为出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸性以及白血病转化等。

5、左旋苯丙氨酸氮芥（L-Sarcolysin）  即马法兰（Melphalan），烷化剂，为细胞周期非特异性药物，可与DNA及RNA发生交叉联结，也可以抑制蛋白质的合成，抑制谷胱甘肽-S-转移酶可增强本药的抗肿瘤作用。用法：开始剂量为4~6mg/d，出现疗效的时间较马利兰为早。如不用维持量，缓解约5~6个月。约25%患者可引起严重血小板减少，而且持续时间长，常难以控制。因同属烷化剂，疑有转化急性白血病多的问题。

6、三尖杉酯碱（Homoharringtonine）  系从三尖杉属植物中提取的生物酯碱，为细胞周期非特异性药物，对G1、G2期细胞杀伤作用最强，对S期细胞作用较小。可使多聚核糖体解聚，从而抑制真核细胞蛋白质的合成，也可抑制DNA的合成，但对mRNA或tRNA与核糖体的结合无抑制作用。用法：2~4mg加于5~10%葡萄糖液中静脉滴注，每日一次，每7~14天为一个疗程或连续应用直到血红蛋白降到正常为止。达到缓解时间平均约为2个月，中数缓解期超过18个月。本药毒副作用相对较少，唯一不便为非口服用药。

7、哌泊溴烷（Pipobroman）  为哌嗪类药物。用法：75mg/d，分次口服，当血细胞比容下降后，改为每日50mg，用药2~3个月后，约有90~95%的患者可获得完全缓解，此后治疗以每日25mg维持。毒副作用较其他烷化剂为低，主要毒副作用为胃肠道反应，也有一定程度的白细胞和血小板减少，应引起注意，至于其引起白血病发生率的问题尚需长期观察。

8、阿那格雷（Anagrelide）  有抑制血小板聚集、降低血小板数量的作用。目前还没有使用该药而引起染色体损伤的报道，只用于那些有血栓形成高危因素的患者。

四、生物治疗

干扰素  由于干扰素具有抗增生的作用，可抑制髓系祖细胞，因而近年来，干扰素在临床上已广泛地用于真性红细胞增多症的治疗，并取得了良好的效果，有效率为70%~80%。用法：α-干扰素3X106U/m2，每周2~3次，视疗效及副反应调整剂量和用法，须予以维持治疗。目前临床习惯初治予以羟基脲加干扰素治疗，待血象控制后，用干扰素长期维持治疗，患者通常得到长期缓解。不良反应及副作用多轻微或中等程度，主要为流感样症状、消化道症状、血细胞减少等，严重者可有心脏病变、脱发、性功能减退等，通常经减少用药剂量或停药而减轻或消失。但其有效性和长期使用的安全性仍在进一步的研究和观察中。

五、脾切除

脾切除并不能有效地治疗本病，因此，本病的脾切除问题应慎重对待，权衡利弊。仅当巨脾引起严重压迫症状如行动困难、疼痛剧烈、显著影响胃肠消化功能等，或有显著脾功能亢进者，切脾才可能有益，尤其是患者骨髓功能较好。否则，切脾有可能使病情恶化，甚至引起死亡。手术死亡率约5%~15%。

六、其他

皮肤瘙痒者可用抗组织胺药物如扑尔敏、赛庚啶、西咪替丁等。继发性高尿酸血症以及继发性痛风性关节炎时，可选用别嘌呤醇、秋水仙碱、保泰松等。有关阿司匹林和潘生丁等药物的应用，有作者认为并不能减少血栓形成而胃肠道出血机会反而增多，因此不主张使用血小板功能抑制剂；但在病情平稳时也可考虑作为辅助手段而小剂量使用。

第七节   病程及预后

    本病病程缓慢，如无并发症，可达10~20年。真红病人的整个自然病程分为增殖期、稳定期和衰竭期。

    未经治疗的患者预后较差，致死性的血栓形成或出血并发症发生率较高。约14%的患者在诊断本病前有血栓性病史描述，未经治疗的患者约50%在首次出现症状后18个月内死亡，其主要原因是血栓形成，90%为脑血管、冠状血管、肺血管和肠系膜血管的血栓形成。红细胞增多期长短不一，5%~15%的患者在红细胞增多期后发生髓样化生和骨髓纤维化，通常在诊断后5~13年发生，系真红自然病程中的一个组成部分，但在疾病早期不能预测其发生率。骨髓纤维化及脾功能亢进，导致全血细胞减少，大多病人在2~3年内死亡，为本病患者后期死亡的主要原因。

    不同的治疗方法对本病患者的预后和并发症的发生也会产生较大的影响，单纯静脉放血治疗者生存期平均为13.9年，但严重的血栓发生率极高，特别是初始治疗、年纪较大、多次放血和曾有血栓病史者尤甚。同位素及留可然等烷化剂治疗者，其生存期平均分别为11.8年和8.9年，但二者引起的白血病发生的危险性在统计学上大大增加，尤其是治疗5~7年以后更为突出。

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