抗血栓药物de逆转

抗血栓药物 de 逆转

在持续大出血的情况下，可能需要在标准支持措施的基础上使用逆转剂快速有效地恢复正常的止血功能，才能成功止血。如果预期有大出血风险 (例如需要紧急侵入性手术)，则可在进行手术之前考虑停用抗血栓药物和一些逆转策略，以降低围手术期出血风险。

TIPS: ( Ab: 抗体; DOAC: 直接口服抗凝剂; VKA: 维生素 K 拮抗剂 )

心血管疾病患者的药物管理取得了显著进展，包括抗血栓药物的频繁使用。尽管如此，出血并发症仍然频繁发生并可能危及生命。目前已开发出依赖于抗血栓药物迅速逆转或移除的治疗干预措施，以帮助临床医师治疗活动性出血或因紧急手术或有创操作而面临大出血威胁的患者。使用替代药效学终点对这些新策略进行的早期研究显示出了有前景的结果。然而，逆转/撤除抗血小板或抗凝药的益处应始终与与撤除抗血栓保护、出血和手术创伤相关的可能促血栓形成作用进行权衡。在紧急高危情况下，理解抗血栓药物逆转和移除策略的缺血-出血风险权衡需要专门的临床研究，但试验设计方面的挑战仍然存在，包括相关的实践、财务和伦理影响。

相关背景信息

抗血栓药物是心血管疾病确诊患者 (包括冠状动脉、脑血管和外周动脉疾病、心房颤动和静脉血栓栓塞患者) 二级预防的主要疗法。这些药物已被证明可减少复发性缺血事件，并提供一致的生存获益。尽管如此，众所周知的出血并发症风险阻碍了抗血栓治疗的使用，出血并发症可能带来灾难性后果。

全世界每年大约生产 4 万吨阿司匹林，仅在米国，就有 5000 万患者服用阿司匹林，400 万患者接受口服抗凝治疗。2015 年全球直接口服抗凝药 (DOAC) 的销售额达到了约 80 亿刀（美元），并继续快速增长。这些数字传达了有多少患者可能暴露于抗血栓药物的出血副作用，其预后意义与它们旨在预防的血栓事件相似。

出血风险在很大程度上取决于每种药物的药效学和药代动力学特征，但即使对于风险特征最安全的患者，出血风险也持续存在。例如，DOAC 的广泛使用被认为可以克服维生素 K 拮抗剂 (VKA) 的实际局限性，并显著减少出血并发症。然而，越来越多的急诊入院患者仍与 DOAC 相关出血相关。值得注意的是，联合使用两种或更多抗血栓药的情况下，出血风险会进一步加剧，急性冠脉综合征 (ACS) 患者接受口服抗凝剂治疗或接受经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 的患者通常也是如此。

人们对出血预后影响的认识不断提高，促使寻找旨在预防和 (必要时) 治疗与抗血栓治疗相关的出血事件的管理策略。面对活动性或迫在眉睫的出血威胁的患者，有必要总结抗血栓药物逆转和撤除策略的循证基础和实用方法。

涉及使用逆转抗血栓药物策略的情况

在口服抗血栓药物的患者中，有两种关键情况涉及逆转策略的使用：(i) 持续大出血和 (ii) 大出血威胁 (例如不可推迟的手术)。持续大出血是一种临床急症，可能需要在标准支持措施 (例如在出血部位机械按压或干预、输注红细胞、血管加压药、输注液体) 的基础上迅速有效地恢复正常止血功能，才能成功止血。口服抗血栓药物在最后一次服用后的数天内至少部分发挥作用。如果发生危及生命的出血，立即停药虽然必要，但通常不足以迅速恢复促凝血途径。因此，能够立即逆转对血小板或凝血因子活性的抑制的解毒剂是一种关键治疗方案。

第二种情况涉及由于需要紧急侵入性手术 (在某些情况下，最快在最后一次抗血栓给药后24小时内)，出血风险可以预测的情况。在进行手术之前，可以考虑停用抗血栓药物和一些逆转策略，以减少围手术期出血并发症。这些方法在半择期但对时间敏感的情况下也可能有用，以尽量减少没有抗血栓保护的时间，并避免缺血事件高危患者在等待手术时需要“过渡”。

逆转剂

抗血栓药物的逆转可用于预防出血的有害后果。除了综合补充血小板和凝血因子之外，用于逆转抗血栓药物的新型靶向策略包括与特定药物结合的单克隆抗体和重组因子。必须指出的是，逆转药物本身不是止血药，逆转只是抗血栓药物相关出血的多模式方法的一部分。

抗血小板药的逆转

替格瑞洛（Ticagrelor）的逆转：Bentracimab 是一种中和性重组人免疫球蛋白 G1 单克隆抗体片段，它以高亲和力与游离的替格瑞洛及其活性代谢物结合，比替格瑞洛对 P2Y12 受体的亲和力高出约 100倍。Bentracimab 可逆转替格瑞洛诱导的血小板抑制作用，并且具有良好的耐受性，并且在血小板反应性方面无促血栓反弹作用。药物逆转在给药后不久 (5分钟内) 发生，并在接受最高剂量的患者中持续 16 - 24小时 。有临床试验发现替格瑞洛对血小板的抑制作用在输注后 5 ~ 10 分钟内立即且持续逆转，90% 以上的患者在 24 小时内达到了研究方案定义的良好或极好止血。

血小板输注：对于正在接受口服抗血小板药治疗，并且因持续的危及生命的出血而迫切需要恢复血小板功能的患者，理论上血小板输注是一种有效的选择。然而，血小板输注的有效性取决于特定抗血小板药物的药效学和药代动力学特征、末次服药时间以及出血部位和机制 (创伤性或自发性) 。此外，转化为临床实践时，支持在紧急情况下输注血小板的证据仍然相对缺乏。

血小板输注似乎可充分逆转阿司匹林的抑制作用，大剂量的氯吡格雷和普拉格雷也可逆转这种抑制作用。与此同时，在接受替格瑞洛治疗的患者中，输血小板的疗效似乎降低，尤其是在最后一次服药后的几小时内。为避免新输注的血小板受到抑制，应在具有不可逆作用的抗血小板药物的活性形式不再达到治疗血浆浓度后才进行输注 (即距离最后一次服用阿司匹林至少 2 小时或肠溶片制剂 4 - 5 小时，以及距离最后一次服用噻吩吡啶类药物、氯吡格雷和普拉格雷4小时，如果吸收没有被阿片类药物延迟)。然而，替格瑞洛可以可逆地与P2Y12受体结合。因此，除了未结合的替格瑞洛之外，可逆结合的替格瑞洛解离也可能重新分布到输入的血小板。由于在紧急情况下，时机至关重要，因此这些药理学特性限制了使用血小板输注解决紧急逆转的能力。

抗凝药的逆转

对 DOAC 新作用的热情最初因担心缺乏靶向逆转策略 (如 VKA) 而受到抑制。最近，用于接受直接凝血酶抑制剂 (达比加群) 或因子ⅹa抑制剂 (利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、贝曲沙班) 治疗的患者的特异性解毒剂已获批准或正在开发中。

维生素 K 拮抗剂的逆转：在 VKA 相关出血患者中，凝血酶原复合物浓缩物 (PCC) 和活化的 PCC  (aPCC) 可在几分钟内恢复止血并使国际标准化比值 (INR) 恢复正常。PCC 在包括维生素 K 依赖性辅因子 II、IX 和 X 的三因子和四因子复合物中均有。四因子复合物包括浓度较高的因子 VII ，通常优于三因子PCC。应谨慎使用 PCC，因为在 INR 正常化的情况下过度使用 PCC 可能引起血栓前状态，增加静脉和动脉血栓形成的风险。

因子 IIa (凝血酶)抑制剂的逆转：直接凝血酶抑制剂达比加群可被 idarucizumab 特异性抑制。这种人源化单克隆抗体不可逆地与游离的和凝血酶结合的达比加群结合，其亲和力是凝血酶的 350 倍。治疗指征包括在紧急手术/紧急操作或危及生命或无法控制的出血时，在需要时逆转达比加群。研究发现输入 idarucizumab 立即减少了循环系统中的非结合型达比加群，逆转了达比加群诱导的抗凝，并恢复了正常止血。

因子 Xa 抑制剂的逆转：Andexanet alfa 是一种特异性逆转剂，可中和直接和间接因子 Xa 抑制剂的抗凝作用。这种重组修饰的人因子 Xa 诱骗蛋白在酶学上无活性，但与阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、普通低分子量肝素和磺达肝癸钠 (fondaparinux) 的活性位点具有高亲和力。在健康志愿者中进行的一项 2 期剂量范围研究所示，Andexanet α 将因子 Xa 抑制剂隔离在血管间隙内，并迅速使止血恢复正常。在与阿哌沙班或利伐沙班相关的急性大出血患者中，Andexanet alfa 也可有效降低抗因子 Xa 活性，并恢复止血功能。此外，andexanet alfa 会导致对肝素抗凝作用的逆转和无反应，因此不应用于需要紧急肝素化的患者，如手术期间的心肺转流。

非特异性抗凝逆转：Ciraparantag 是一种小的合成水溶性阳离子，与肝素和 DOAC (因子 Xa 和直接凝血酶抑制剂) 非共价结合。体外和初步临床数据表明，ciraparantag可快速逆转 Xa 因子抑制剂诱导的抗凝作用，在动物模型中表现出良好的耐受性，延长药效学作用，并减少失血。最近的两项剂量范围试验表明，在 50 ~ 75 岁的健康受试者中，使用 60 mg ciraparantag 治疗阿哌沙班和使用180 mg ciraparantag 治疗利伐沙班可持续逆转 DOAC 活性虽然。Ciraparantag 看起来很有前景，但在 3 期临床试验中作为治疗性逆转剂的潜在用途仍有待研究。此外，与包括 andexanet alfa 在内的其他逆转分子相比，ciraparantag 对肝素、利伐沙班和依度沙班的亲和力和直接逆转活性较弱。

尽管证据存在争议，但有人提议在无法获得特定 DOAC 逆转剂的情况下，将 PCC 和 aPCC 作为二线治疗策略。PCC 可通过上游因子使凝血级联超负荷而诱导 DOAC 相关凝血病的非特异性逆转。然而，其中一些因素反过来也可能受到循环中未结合的 DOAC 代谢物的抑制，这限制了它们的效果，并解释了止血恢复过程中的广泛差异。此外，PCC 的应用也受到其潜在促血栓形成作用的限制，但这一风险的程度尚不清楚，而且在不同情况下可能有所不同。因此，尽管 PCC 常用于这一超适应证，但在接受 DOAC 治疗的大出血患者中，PCC 的临床益处尚不确定，而且在实施良好的临床试验中，研究仍然很少。

其他止血药

氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸衍生物，可阻断纤溶酶原上的赖氨酸结合位点，从而抑制纤溶酶原激活并降低与纤维蛋白结合的亲和力。因此，氨甲环酸通过稳定纤维蛋白凝块发挥其抗纤溶作用，并被认为是一种通用的止血剂，而不是逆转剂。它最早于20世纪60年代 开发，可用于全身或局部用药，支持其在不同情况下减少出血和输血需求的有效性的证据令人信服。最近，氨甲环酸在外科手术患者的大型随机对照试验中得到了研究，表明氨甲环酸能显著降低出血并发症，而不增加血栓形成的风险，尽管以术后癫痫发作为代价，特别是在高剂量 (2g /天) 和心脏手术期间。相反，在接受超治疗剂量利伐沙班治疗的健康志愿者中，在皮肤活检模型中发现氨甲环酸对凝血酶生成或出血均无影响。

去氨加压素通过增加因子 VIII 和 von Willebrand 的释放来改善血小板功能，建议用于血友病 A 和 von Willebrand 病等遗传性出血性疾病患者。也有人建议将去氨加压素用于血小板功能障碍患者，或者使用抗血小板药的活动性出血 (颅内出血) 患者或接受大手术的患者。