胃癌诊断治疗的热点问题

根据世界卫生组织的最新报道，胃癌的发病率居于恶性肿瘤全球发病率的第4位，其死亡率更是高居第2位，仅次于肺癌与肝癌。中国每年胃癌新发病例占世界新发病例40%以上，相较于欧美地区相对较低的胃癌发病率及日韩地区相对较高的早期胃癌诊断率，我国面临着十分严峻的抗击胃癌形势。在我国，超过80%的新发病例一经诊断已达进展期，而我国各地胃癌诊疗水平参差不齐，难以达到统一的规范化标准治疗，因此，如何提高进展期胃癌治疗的疗效并保证治疗的安全性将是我们未来相当长一段时间内面临的艰巨任务。笔者结合国内外最新文献、学术会议及自身经验，对胃癌诊疗的热点和问题进行了思考。北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心符涛

1. 1.      胃癌临床分期的挑战

 明确的临床分期是治疗的基础，因此分期是胃癌的基本问题。目前临床上最常用的仍然是TNM分期，该分期在某些方面并不能解决所有问题，UICC/AJCC制定的第8版TNM分期与7版TNM分期比较，分期中III期部分数据发生改变，第一次在大数据中引用淋巴结阳性率方法并发现其诊断前后的一致性优于现行的TNM分期，经过收集来自17个国家的25411例随访数据后发现，淋巴结阳性率可以有效的预测预后，在某些特定情况下可以替代TNM系统。但是，分期中部分问题仍但没有得到明确的结论，Siewert II/III型癌归属问题挑战尚存，虽然日韩部分研究认为I型应归属于食管癌分期范畴，但食管胃结合部癌是否需要独立的分期系统尚需大数据的进一步验证。同时，我们注意到现有分期主要是基于欧美地区的食管胃结合部癌患者的数据，因此缺乏一定的全球代表性，我们十分期待日本胃癌学会主席Takeshi Sano教授基于世界范围内收集到的28 232 例胃癌病例的分期研究，以期得到更为精准的IGCC胃癌分期标准。

1. 2.      腹腔镜手术技术大势所趋

随着腹腔镜手术在临床上的不断应用，其受重视的程度也日益增加，并逐步向全胃切除、全腔镜切除吻合、单孔腔镜技术等更具挑战性领域前进。从全球范围看，机器人胃癌手术已经在少数的医疗中心成为常规技术，机器人手术病例越来越多，但是从目前的资料看来，机器人手术与腹腔镜比较，并无特别优势。在微创外科“膜解剖”理念中，腹腔镜技术发挥了重要的作用，我们鼓励肿瘤外科医师更多地通过手术解剖层来完成手术，最突出的表现为出血量少、对患者创伤打击小、恢复快等。但是，腹腔镜手术的基本原则仍应是以胃肿瘤细胞的转移来确定胃切除的范围，并根据胃癌区域淋巴结转移范围来确定淋巴结清扫的范围。

我们同时注意到，在西方国家尤其是美国腹腔镜手术尚未成为主流，虽然腹腔镜手术减少术后并发症的潜力已经被认可，但是是否有优势还临床研究去证实，大规模推广该技术之前仍需要充足的循证医学证据。目前在亚洲地区，有关腹腔镜胃癌手术最为重要的三个大宗临床研究分别为韩国KLASS-01、日本JCOG-0912及中国CLASS-01研究，相较于日韩，中国腹腔镜胃癌手术开展的现状为重技术，轻研究；病例资源丰富，临床研究少；回顾性研究多，前瞻性研究少；单中心研究为主，缺乏多中心研究等。中国CLASS研究预计在2018年会有结果，目前初步结果显示腹腔镜下进展期胃癌根治术的安全性、近期并发症发生率、死亡率并无明显差异。我们十分期待该研究能够解答我们对于中国胃癌腹腔镜技术的疑问，并引领中国胃癌微创治疗的新纪元。

3.早期胃癌诊治稳步推进

早期胃癌的热点包括了内镜治疗适应证和操作技术的探讨。由于早期胃癌淋巴结转移率低于20%，相对于进展期胃癌其预后明显更好，在不损害生存的前提下，如何提高患者的生活质量是我们关注的重点。早期胃癌内镜下手术包括ESD及EMR等、腹腔镜手术、缩小手术、前哨淋巴结、双镜联合切除技术等都是目前被广泛关注的内容。早期胃癌的缩小手术方面，目前国际上发表了多项有关早期胃癌腔镜手术与开腹手术疗效对比的相关研究，均证实了腹腔镜手术在早期胃癌治疗中的有效性及安全性，韩国正在进行大型多中心临床研究ADDICT 研究。前哨淋巴结方面，有SENORITA 研究等，但目前有关前哨淋巴结活检技术在临床中的实际应用尚有一定的争议。这些研究将来可能会对早期胃癌的治疗产生重要影响。同时，值得我们注意的是相较于日韩地区较高的早期胃癌检出率，中国早期胃癌患者数量在全部胃癌患者中所占比例不足20%，因此如何提高我国早期胃癌检出率、普及癌症尤其是胃癌的筛查观念将是未来抗癌的重点所在。

4．晚期胃癌转化治疗期待突破

通过化疗或者放化疗将不可切除的胃癌，转变成可以做到R0 切除的病例，称为胃癌的转化治疗。这些情况主要包括：融合成块的淋巴结转移、腹主动脉旁淋巴结转移、肝转移、腹膜转移等。

针对存在腹腔内融合团块淋巴结及16组淋巴结转移的局部晚期胃癌患者，单纯手术往往难以达到根治性切除的效果，手术预后极差。即使勉强将原发肿瘤及肿大淋巴结切除，为了保证手术的根治性，常需要进行联合脏器切除，如联合脾脏、胰体尾切除等，术后手术相关并发症率直线上升。日本胃癌联合会（JGCA）将腹主动脉旁肿大淋巴结（16组）及由腹主动脉分支出的腹腔具名血管旁融合团块淋巴结分别定义为JGCA-N3和JGCA-bulky N2，并认为上述两组患者预后极差，难以手术切除，文献报道其根治切除率仅为10%。在西方国家，JGCA-N3及JGCA-bulky N2患者被认为不适于进行外科手术治疗，建议采用姑息化疗。此类患者在接受姑息治疗后生存时间很难超过3年。因此，为了改善上述患者的生存预后，我们应当积极探索新的治疗策略，以术前新辅助化疗后续根治性手术为主的转化治疗成为了新的研究的热点。

早在2000年JGCA即开始了有关局部晚期胃癌术前转化治疗的研究。包括JCOG-0001、JCOG-0405和JCOG-0210研究等，并得到了令人鼓舞的结果。在JCOG-0001研究中，3年生存率为27.3%，5年生存率为21.8%，R0切除率经转化治疗上升为65.5%；而JCOG-9912、JCOG-9907、JCOG-0501等研究结果虽尚未公布，但是潜在不可切除的局部晚期胃癌术前新辅助化疗的安全性已经得到印证。因此，转化治疗加积极的外科手术，对部分“晚期”病例可能有很好的效果，在中国这种不可切除的胃癌病例占具相当比例，对于这部分病例，我们应该转变观念，施行更积极的治疗。

5.食管胃结合部癌诊治成为关注焦点

对于食管胃结合部癌，如何根据大量的临床数据来制定标准的诊断、治疗方案是个很有挑战的难题。在分期方面，目前EGJ癌最为常用的Siewert分型的创始人德国J.R.Siewert 教授指出Siewert II和III型应参照胃癌的分期进行治疗，而Siewert I型则应参照食管癌的分期进行治疗。Kurokawa 等对315 例Siewert II型EGJ癌患者进行了回顾性分析，并于2015 年发表在《Surgery》杂志上，该研究结果显示，下纵隔淋巴结的转移情况与侵犯食管的长度有关，Siewert II型肿瘤侵犯食管长度大于2 cm，纵隔淋巴结转移的概率显著增加。肿瘤转移特点的差异使我们在分期方面需要进行重新考量，以期在精确化的基础上，实现标准化、规范化和个体化的治疗。

在手术路径及淋巴结清扫范围的选择方面，对于Siewert I型和侵犯食管长度超过2 cm的EGJ癌，建议行经胸开口手术，按照食管癌的手术方式进行切除和淋巴结清扫；对于Siewert III型和侵犯食管长度大于2 cm 的肿瘤，则建议行经腹切口手术，按照胃癌的手术方式进行切除和淋巴结清扫。

 此外，EGJ癌的综合治疗近年来亦有了长足的发展，以荷兰CROSS研究及德国POET研究为代表的综合治疗研究数据的出炉，标志着EGJ癌治疗的重心正在由单一手术切除向以术前放化疗为代表的围术期综合治疗转移。同时，EGJ癌的个体化靶向治疗也正在探索中不断前进，虽然还没有充分的证据明确表达像HER2这样特定目的基因的亚型在临床治疗中的意义，但是我们十分期待HER2阳性的EGJ癌能够从抗HER2的靶向治疗中获益，这也正是我们今后临床研究的方向及希望所在。

6.快速康复外科切实可行

快速康复外科（ERAS）首先由Henrik Kehlet医生提出并逐渐被全世界所接受。ERAS的三个主要目标为：实施一个标准化的，以病人为中心的计划；将术前、术中、术后以及出院后的护理进行整合，缩短住院时间；提升病人的体验和满意度，减少变异性。虽然快速康复在结直肠癌已经深入人心，但是在胃癌方面的应用仍然存在一定的争论和疑惑。来自韩国、意大利的专家对胃癌手术快速康复有深入细致的研究。在2015年IGCC中青岛大学周岩冰教授也对ERAS做了细致的阐述。与常规治疗相比较，ERAS能够显著加快胃癌患者术后胃肠道功能恢复，缩短住院时间，减少住院费用。并且ERAS能够减轻手术应激反应，加速复原过程。虽然现有研究显示ERAS能够使患者从中获益，但是我们注意到目前仍然缺乏多中心的随机对照临床研究数据来进一步证实，因此在临床实践中仍应当结合具体情况加以应用。

7.转化研究进入深耕阶段

与乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等西方常见癌种比较，胃癌在欧美地区发病率较低，虽然东亚地区胃癌发病率呈逐年上升趋势，但其转化研究相对滞后。胃癌的分子机制和靶向药物亦明显落后于以上癌种，目前临床上应用较为成熟的仅为以Her2受体为代表的曲妥珠单抗。2014年柳叶刀上发表了有关RAINBOW研究的结果，宣告继曲妥珠单抗之后，靶向作用于VEGFR-2的雷莫芦单抗成为第二个被证实能有效治疗治疗进展期胃癌的靶向药物，在二线治疗中能够使患者生存获益，该结论被写入了2015年新版的NCCN胃癌指南并被推荐治疗使用，该结果无疑是令人十分振奋的。近年来，胃癌的TCGA 研究是最重要的研究，几乎所有的转化研究都会提到这个文献，其结果值得我们重点关注。目前胃癌的转化研究正在进入深耕阶段，相信近年内会有大量的胃癌转化研究结果问世。中国多数病例是进展癌胃癌，在转化研究方面具备天然优势。今后，中国在胃癌转化研究方面将大有作为。

8.临床研究蓬勃发展

III期临床研究是目前国内外学者关注的重点。这些研究的结果，很有可能改写胃癌的治疗方式。全球范围内，多项临床研究正在被期待。这些研究包括：韩国的KLASS系列，从KLASS01到KLASS05，研究内容分别为早期胃癌的腹腔镜与开放手术对照研究、进展期胃癌的腹腔镜与开放手术对照研究、腹腔镜全胃切除研究、近端胃癌的腹腔镜全胃切除与近端胃切除双通道吻合研究、腹腔镜保留幽门胃切除与远端胃切除研究。日本的JCOG系列研究，JCOG0110研究旨在明确进展期胃上1/3癌（不包括大弯侧）全胃切除+D2+脾切除的必要性；JCOG9501及9502研究关注于临床可疑No.16组淋巴结（PAN）转移患者生存预后及预防性清扫PAN是否能够使患者生存获益；JCOG0001和JCOG0405研究则关注于局部晚期胃癌患者的转化治疗。在欧美地区，CRITICS研究关注的是可切除胃癌术后辅助放化疗；TOPGEAR研究重点在于目前十分热门的食管胃结合部癌术前放化疗，该研究有望成为继CROSS研究及POET研究之后有关术前放化疗的第3个里程碑式的研究；ARTIST2研究试图揭示术后病理淋巴结阳性相关因素。另外，还有10余项正在进行的分子靶向类新药的III期临床研究。我们期待胃癌临床研究的蓬勃发展能够为我们解决胃癌诊治问题带来新的希望。

综上所述，多学科、个体化、规范化治疗是胃癌诊治的发展趋势，事实上，有关胃癌的热点及争议还有很多，胃癌诊治问题的解决有赖于循证医学研究的进一步发展，相信随着国内外大宗临床试验的进行，有关胃癌诊疗的热点及争议我们终将得到圆满的答案。