HMB对ICU肌肉减少患者的作用探讨

HMB对ICU肌肉减少患者的作用探讨

 

王树英,阎渭清（天津市第四中心医院ICU二科，天津300141）

 

 

摘要：2010年欧洲肌肉减少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in OlderPeople，EWGSOP）定义了肌肉减少症（Sarcopenia）并给出了诊断方法，2016年肌肉减少症作为一种疾病纳入ICD-10疾病编码中，肌肉减少症的关注度逐渐提高。营养治疗是重症医学的重要组成部分，肌肉减少在重症监护病房（Intensive Care Unit ，ICU）住院患者特别在老年患者中普遍存在，而提供营养支持能缩短患者的住院时间、降低患者的死亡率。β-羟基-β-甲基丁酸（β-Hydroxy-β-Methylbutyrate，HMB），其独特的作用机制——增加蛋白合成和减少蛋白分解，使其作为一种临床营养补充剂已经在需要增肌的疾病人群中安全使用了很多年，并有大量的研究文献支持。那些需要增肌的疾病人群包括增龄性疾病的老年人，艾滋病、肿瘤或其他慢性疾病的患者。而在重症医学领域，对HMB的研究很少。通过综合分析现有的研究，认为HMB是一种值得在ICU肌肉减少患者中应用的营养补充剂。

关键词：重症监护病房（ICU）；β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）；肌肉减少症；营养支持

Influence of HMB supplementation on Sarcopenia in the ICU inpatients

Wang Shu-ying，Yan Wei-qing

Dapartment of ICU 2,TianJin 4th centre Hospital,TianJin 300141,China

Abstract: Sarcopenia is defined and provided diagnostic methods by European Working Group on Sarcopenia in older People (EWGSOP) in 2010. The new ICD-10-CM code for sarcopenia represents a major step forword in recognizing sarcopenia as a disease in 2016.And sarcopenia was focused gradually . Nutritional therapy is an important part for critical care medicine.And muscle reduction is prevalents in hospitalized patients in the Intensive Care Unit（ICU）,especially in the elderly.Providing nutritional supplementation can shorten the hospitalization time and reduce the patient's mortality rate.β-Hydroxy-β-Methylbutyrate(HMB),it possesses a unique mechanism of action - increases protein synthesis and reduces protein breakdown,making it a general clinical nutritional supplementation already in the population in need of increasing muscle for many years,and a large number of studies is published about HMB. Those who need to increase muscle mass include older people, AIDS patients, cancer patients,or other patients with chronic diseases.However,in the field of critical care medicine,there are few studies on HMB.By analizing existing studies synthetically，it suggests that HMB is considered a nutritional supplementation in the population lossing muscle on ICU .

Keywords:Intensive Care Unit（ICU）；β-Hydroxy-β-Methylbutyrate（HMB）；Sarcopenia；Nutritional supplementation

 

肌肉减少在重症监护病房（Intensive Care Unit ，ICU）很普遍，美国芝加哥的两位营养学博士回顾分析了95例（女性占52%，年龄平均60.2±15.3岁，体重指数28.7±9.4）需营养支持的急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome ，ARDS）的重症患者，结果发现，肌肉减少患者占77%（73例），主要为老年（P=0.01）和男性（P=0.001）[1]。ICU住院患者的死亡率很高，有文献报道ICU住院患者的死亡率高达19％。研究显示在美国2010 - 2012年ICU住院患者死亡率为11.3％[2]。此外，ICU住院容易导致患者生活质量受损和其他并发症如恶液质（Cachexia），重大疾病神经病变，吸入性肺炎，呼吸机相关性肺炎和假单胞菌感染［3-7］。另外，ICU治疗代价高昂，而且对老年人或虚弱的病人的长期治疗并不符合这一群体的利益。

肌肉减少症（Sarcopenia）与ICU住院患者的死亡率显著相关，有研究显示在ICU中，有肌肉减少症的患者死亡率比非肌肉减少症患者死亡率显著增加，且病人使用呼吸机时间及住院时间都延长［8］。关注ICU患者的肌肉减少症非常必要，甚至有研究显示肌肉减少症也可作为ICU住院患者死亡率的预测指标之一［2］。

肌肉减少症（Sarcopenia）

肌肉减少症（Sarcopenia），是一种疾病，近年被纳入ICD-10疾病编码中［9］。肌肉减少症英文为“Sarcopenia”。此词最早由美国塔夫茨大学教授Irwinrosenberg提出，该术语源于希腊语，“sarco”指肌肉（希腊文sarx），“penia”意指流失或减少，“sarcopenia”意为肌肉减少［10］。

2010年，肌肉减少症欧洲工作组（European Working Group on Sarcopenia in olderPeople，EWGSOP）把肌肉减少症定义为：在老化过程中以骨骼肌质量及其力量的下降为特征的临床综合征，并伴有躯体功能下降、生活质量降低甚至死亡的相关危险。诊断标准为：骨骼肌质量减少、骨骼肌力量下降和（或）功能减退的病症。故肌肉减少症是一种进行性疾病，其具有全身广泛性，代表着个人健康状况受损，运动失调、跌倒和骨折风险增加，日常活动能力受损、残疾、个人活动独立性的丧失和死亡风险的增加［11］。世界范围内根据人种及遗传因素，诊断标准数据不同。2014年亚洲肌少症工作组（Asian Working Group for Sarcopenia， AWGS）发表的专家共识中提出亚洲的诊断标准：（1）骨骼肌质量评估：使用双能X线吸收测定法（dualenergyX-rayabsorptiometry，DEXA）测量骨骼肌质量（Skeletal muscle mass，SMM），骨骼肌质量指数（Skeletal muscle mass index，SMMI，SMM/身高2）：男性＜7.0kg/m2 、女性＜5.4 kg/ m2；或使用生物电阻抗分析法（Bioelectrical impedance analysis，BIA）测量四肢骨骼肌质量（appendicular skeletal muscle mass，ASM），四肢骨骼肌质量指数（appendicular skeletal muscle mass index，ASMI，ASM/身高2 ）：男性＜7.0kg/ m2 、女性＜5.7kg/ m2 ；（2）骨骼肌力量评估：男性握力＜26Kg、女性＜16Kg；（3）骨骼肌功能评估：6m常态步速≤0.8m/s。满足第（1），且同时满足（2）和（或）（3）即可诊断为肌肉减少症［12］。

流行病学方面，肌肉减少症的患病率在60～70岁老年人中为5%～13%，80岁以上老年人中高达11%～50%［11］。肌肉减少症的发病机制可能包括以下因素［11］：

1.年龄相关性（原发性），体内激素水平的变化、细胞凋亡、线粒体功能障碍等机体增龄性改变，会在不同程度上影响肌量和肌力；

2.内分泌因素，包括皮质类固醇、生长激素、胰岛素样生长因子-1（IGF－1）、甲状腺功能异常、胰岛素抵抗等；

3.神经退行性疾病，运动神经元减少、骨骼肌运动单位重塑导致纤维类型组成的改变等；

4.肌肉废用，长期卧床、缺乏体力活动、失重等导致肌肉萎缩；

5.营养不良、吸收障碍；

6.疾病恶液质，如肿瘤、艾滋病导致的恶液质。

肌肉减少症的营养治疗

综合参考国内各大协会学组的指南和共识，肌肉减少症的治疗主要手段包括几个方面：激素与药物、运动、营养［13-15］。其中运动和营养是目前主要的干预方式。营养干预包括补充抗氧化剂、维生素D、长链ω-3脂肪酸（Long-Chain Omega-3Fatty Acids）、肌酸、蛋白质和氨基酸，包括β-羟基-β-甲基丁酸（Beta-Hydroxy-Beta-Methylbutyrate，HMB）［16］。其中，蛋白质摄入量与四肢肌肉质量变化密切相关［17］。欧洲肠外肠内营养学会推荐：健康老年人蛋白质摄入量为1.0 ～1.2g/Kg；急慢性病老年患者为1.2～1.5g/Kg［18］。其中，优质蛋白质比例最好能达到1/2，并且将蛋白质均衡分配到一日三餐能获得最大的肌肉蛋白质合成率［19］。亮氨酸是防止肌肉质量和肌力减少的关键性氨基酸，机制之一就是转化为HMB［20］。

HMB是亮氨酸代谢过程中产生的天然产物，其代谢途径如下：亮氨酸在肝外组织中首先在支链氨基酸（Branched Chain aminoacids，BCAA）转移酶作用下产生α-酮异己酸（α- Ketoisocaproate，KIC），然后进入两种代谢途径；其中小部分KIC（约合5%的亮氨酸）在细胞质中由KIC二氧化酶合成HMB。HMB可经催化生成HMB辅酶A（HMB-COA），酯化成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A，HMG-COA）最终合成胆固醇，用于修复机体组织，维持细胞膜的完整性［21］。

HMB作用机制可能通过减少炎症反应来增加蛋白的合成，增加IGF－1并通过激活雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）增加蛋白质转化。此外， HMB也可能通过负调节泛素－蛋白酶体通路以及减弱半胱天冬酶的活性来减少蛋白质分解。另外，HMB可能增加卫星细胞活性，增强肌肉再生能力［22］。所以，HMB因独特的作用机制和代谢途径而具有促进肌肉蛋白质合成、抑制肌肉蛋白质分解、维护细胞膜完整性、提高免疫功能和降低炎症反应等作用。

HMB在ICU的应用回顾

尽管HMB广泛应用于肌肉消耗的防治中，逆转各种慢性疾病如肿瘤、艾滋病等导致的肌肉损耗、老年人群肌力和肌肉消耗、长期卧床病人的肌肉消耗等，是对肌肉减少症有较为明确的作用营养补充剂［23］。但HMB对ICU患者的营养作用报道不多，在PubMed上只搜到2篇此类的文献。

营养支持是重症监护医学的重要组成部分，提供肠内与肠外营养支持能降低严重创伤病人脓毒症的发病率和死亡率［24,25］。在脓毒症综合征多器官功能衰竭 (MOFS)之前给予肠内营养支持可调节蛋白质的分解代谢［26,27］。一项关于在危重症患者中单独应用HMB或HMB混合氨基酸的研究发表于2007年，在这项来自美国随机、双盲的前瞻性研究中，纳入了100名创伤严重度评分（Injury Severity Score，ISS）平均值为31.9的ICU住院患者，三组受试患者在年龄、性别、病理和创伤严重度（ISS）方面没有差异。这100名患者被随机分为3组，分别为HMB组（含HMB钙盐3g）、Juven组（含HMB3g、精氨酸14g、谷氨酰胺14g）、安慰剂组。3组的营养干预都设计为等氮等能量的液体，试验期共28天。所有受试者都接受标准管饲，期间收集了受试者的尿液、血清及其他临床数据。研究结果显示，HMB组、Juven组和安慰剂组相比在氮平衡方面有显著的疗效(P=0.05)，从头7天到后7天都是如此。同时含HMB的2组对全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）总体评分的影响是积极的，尤其对于SIRS评分为3或4的评分较高的重症病例，有显著的统计学意义。含HMB的两组与对照组相比在第1、3、7 和14天SIRS评分较高时有统计学意义(P＜0.03)。在相同时期SIRS评分为3或4的重症患者的比例，应用HMB组与其他两组相比在第3天(P＜0.01)、第7天(P＜0.02)患者的发病率显著降低（图1）。同时发现，两组应用含HMB的受试者，尿液3-甲基组氨酸（3-MH）水平下降，该指标提示肌肉分解减少［28］。

图1：略

        另一项来自中国台湾高雄市立联合医院ICU住院患者的随机双盲研究，34名平均年龄78岁确诊为的慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease ，COPD）的患者随机分配到对照组（16名）和HMB组（18名），两组在护士的监护下每天通过鼻饲服用相同能量的液体营养补充（1330千卡/升， 30％来自碳水化合物，47％来自脂肪，23％来自蛋白质），其中HMB组添加了3g/天的HMB钙盐。受试者经过7天的试验，HMB组中有10例（55.6%）患者的肺功能得到改善，而对照组受试者改善的有4例（25%）；另外HMB组有更高的体重（P=0.048）和身体质量指数（Body Mass Index，BMI）（P=0.056）；同时也观察指标到C反应蛋白、白细胞计数等指标有积极变化，HMB组C反应蛋白的值从111降到46（P＜0.05），白细胞计数从14降到9.6（P＜0.01），有统计学意义［29］。

HMB对ICU肌肉减少住院患者的作用探讨

以上2项随机对照试验中，均为样本量小的具体人群，且缺失高级别测量瘦体组织（lean body mass，LBM）或骨骼肌功能的数据，并没有得出HMB关于ICU住院患者肌肉减少症疗效的明确结论。考虑到2项研究发表于2007年前，肌肉减少症在那时既没有定义和诊断方法，也没有成为一种特定机制的疾病存在，所以其数据和研究方法应有很大的提升空间。然而今天研究HMB对ICU患者肌肉减少症的作用 ，依然可以参考Hsieh等人的研究设计［29］。因为肌肉减少症是跟老年增龄性高度相关的疾病，且慢性呼吸系统疾病会使他们更易于营养不良［30］。关于呼吸机通气时间、相关的呼吸膈肌的肌肉消耗、LBM变化、各种生化指标等的研究，这将是测试HMB对ICU老年住院患者作用的理想指标。

评估HMB对于ICU肌肉减少症患者的作用，需要更多的临床数据支持。但HMB独特的作用机制——增加蛋白质合成和减少蛋白质分解，及以往关于老年人的临床数据给危重症老年肌肉减少症患者提供理论上合理使用的可能［31］。因为很多老年病人在转入ICU之前就已经具有较低肌肉质量，进入重症病房后废用性肌肉减少和ICU获得性衰弱（ICU-Acquired Weakness，ICU-AW）可能加剧老年病人肌肉的消耗，毕竟在重症病房ICU-AW发病率极高［32,33］。故添加HMB的营养支持可以作为应对ICU患者肌肉减少症的一种手段之一，值得临床尝试和研究，并评估其短期和长期的临床疗效。

小结和展望

    β-羟基-β-甲基丁酸 (HMB)，是一种亮氨酸的代谢产物，已经被证明了有促进蛋白质合成和防止蛋白质水解的作用。它作为一种保持肌肉质量和力量的研究手段已经应用在包括艾滋病、肿瘤恶液质等很多临床实践中，包括那些需要长时间卧床的病例。肌少症是增龄性疾病，对于老年人意味着身体功能下降，跌倒增多，衰弱和衰老；对于ICU的住院患者来说，肌少症不但意味着衰弱和营养不良，而且增加了患者的死亡风险。因此，预防和减少住院患者的肌肉减少是ICU医生应该考虑的治疗因素之一。然而，肌少症目前缺乏很好的治疗手段，所以营养治疗也顺理成章地成为一个重要的选择手段。在营养治疗中，仅增加蛋白质补充可以增加肌肉合成，但并不能减少肌肉的分解。但HMB既可以通过增加蛋白合成也可以减少蛋白分解，从而减少肌肉的消耗，这种独特的机制使其成为国外的常用营养补充剂之一，随着国内对营养关注度的提升，HMB应该在ICU营养治疗领域有更好的应用。

参考文献（略）