不必谈“HPV”色变

德国科学家Harald ZurHausen因提出人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染与宫颈癌发病的相关性学说而获得2008年的诺贝尔生理和医学奖，蜚声全球。持续性高危型HPV感染导致宫颈病变和宫颈癌发生学说的确立，使得宫颈癌病因学的研究模式以HPV感染为中心。HPV自此声名鹊起，臭名远扬，更有甚者直接冠以红颜杀手的恶名，纵观临床，在处理上出现了两极分化----重视不足及过度治疗，让我们来揭开HPV神秘的面纱。
HPV分型
目前已克隆鉴定的HPV亚型超过100种，其中约40种与生殖道感染有关，HPV是一类无包膜的小型DNA病毒，根据病毒致癌危险性的大小可将其分为高危型(HR)及低危型(LR)两类。低危型HPV有6、11、42、43、44等，主要引起生殖道湿疣等良性病变，几乎不导致宫颈癌。高危型HPV主要导致高级别宫颈上皮内瘤样病变(CIN)，与宫颈癌的发生密切相关。2009年国际癌症研究署将HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59列为致癌因子，认为HPV68很可能致癌，而HPV26、30、34、53、66、67、69、70、73、82、85、97可能致癌。全球范围的流行病学研究提示，HPV16、18、31、33、35、45、52、58是从宫颈浸润癌标本中检测出的8种最常见的HPV亚型。
HPV感染概况
据估计，超过2/3的妇女在其一生中生殖道曾被HPV感染，其中25岁前妇女的感染率最高，45岁后达到另一个高峰。但绝大多数的生殖道HPV感染能在2年内自然清除，中位清除时间约为9.8个月，低危型HPV感染的清除时间较高危型HPV短，而老年妇女及混合感染妇女更不易自然清除。值得指出的是，宫颈癌的发生与病毒负荷之间表现出明显的剂量效应关系：年轻妇女虽然病毒负荷量常较高，但HPV感染多自发消退，而年长妇女病毒负荷量较低,HPV感染常呈持续性，这可能是随年龄增长体内原有的免疫力逐渐消失或激素水平变化导致潜伏期病毒复活所致。高危型HPV持续感染12个月以上的妇女，在30个月内发生CIN 2（宫颈上皮内瘤变）及以上级别的风险高达21%。
HPV感染持续存在,在开始感染后1～2年，可引起轻微病变：低度鳞状上皮内病变（LSIL）LGSIL在2～4年中约有15%～20%转化高度鳞状上皮内病变（HSIL）；HGSIL发展到癌前病变约需9～10年；癌前病变发展到浸润癌约需4～5年。人群筛查结果显示，从CINⅠ进展为宫颈癌的时间间隔为12.7年；持续HPV感染是CIN进一步进展为宫颈癌的必经过程,从HPV感染开始至发展为宫颈癌的时间间隔为15年。
HPV感染诊断
HPV感染可表现为临床、亚临床及潜伏感染3种形式。HPV感染的潜伏期长短不一，一般为3—6个月，但也有长达数十年者。目前诊断HPV感染的方法包括肉眼、阴道镜或细胞学检查、HPV核酸检测等，其中临床感染可被肉眼发现，亚临床感染可由细胞学和活检组织学诊断，而潜伏感染仅可被HPV核酸检测等分子生物学技术诊断。由于低危型HPV感染几乎不导致宫颈癌，自然清除率高，诊断低危型HPV亚临床或潜伏感染并无重要的临床意义。
第二代杂交捕获法HC-Ⅱ同时检测13种高危型人乳头瘤病毒HPV（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68），是HPV检测的金标准。Cervista HPV检测在定性检测14种HPV基因型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68和66)的同时，可以区分出不同的型组：A5/A6组(51、56、66)，A7 组(18、39、45、59、68)，A9 组( 16、31、33、35、52、58)。而Cobas HPV 检测则能同时提供独特的HPV16、18同步基因分型。AptimaHPV是专门针对HPV E6/E7 mRNA的HPV RNA检测技术。
HPV预防性疫苗
已经上市的美国默沙东公司研制的预防性疫苗Gardasil(4价)既可预防由HPV16、18型引起的宫颈癌及宫颈、外阴、阴道癌前病变，也可预防HPV16 和11 型引起的生殖器疣。Cervarix(2价)则是针对HPV16、18型的疫苗。Gardasil(加德西)和Cervarix(卉妍康)为灭菌悬液注射剂，其抗原均是HPV 主要衣壳蛋白的L1 片段。使用方法Gardasi(4价)在第0、2、6 个月肌肉注射，Cervarix(2价)在第0、1、6个月肌肉注射。两种疫苗都是采用基因重组技术,纯化L1蛋白结构后组装成为HPV基因特异性空壳或类病毒颗粒(VLPs),均不含有生物制品活性或病毒HPV, 故不具有传染性,但不能清除已有的HPV感染,或治疗与其相关疾病,均是预防性疫苗。不良反应：其中93%被认为是不严重的, 包括头晕、晕厥、恶心、注射部位疼痛、头痛、发热和皮疹。
HPV感染治疗
生殖道低危型HPV感染的治疗：生殖道低危型HPV感染几乎不导致宫颈癌，所以仅需对出现生殖道湿疣的临床感染进行积极治疗。目前生殖道湿疣的治疗手段仍以物理治疗、手术切除、局部药物治疗等为主。物理治疗目前临床应用的局部物理治疗主要有激光、冷冻、光动力治疗、微波、高强度聚焦超声、电灼等。手术切除手术治疗适用于体积较大、蒂部较长的病变，或用于物理治疗前去除大部病灶、以缩短物理治疗时间。局部药物治疗生殖道湿疣的局部治疗药物主要包括三氯醋酸、氟尿嘧啶、鬼臼毒素等，主要适用于较小的疣体。干扰素、咪喹莫特、茶多酚E、西多福韦及一些中医药等通过调节机体免疫功能等机制发挥抗病毒作用，联合上述治疗可以减少复发的几率。
生殖道高危型HPV感染的治疗由于缺乏特异性的抗HPV药物，目前认为对于缺乏病变证据（TCT液基薄层细胞检测提示正常、未见上皮内病变或癌变NILM；不明确意义的不典型鳞状上皮细胞ASCUS；不除外高度病变的不典型鳞状上皮细胞ASC-H）的单纯高危型HPV感染也无需治疗，也可以选用干扰素治疗，其中一种：辛复宁（重组人干扰素α2b阴道泡腾胶囊，80万IU/粒）或者尤靖安（重组人干扰素α2b凝胶10IU/支）或者安达芬(重组人干扰素α2b栓10万IU/粒）。治疗后复查仍然有异常者建议行阴道镜下活检。至于CIN 宫颈上皮内瘤变的处理在另外的文章中详述。