口服靶向药吡咯替尼--你所关心和在意的问题都在这里

作者简介

邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。

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吡咯替尼的优势

1. 吡咯替尼有独特的作用机制，它是一个针对HER1、HER2和HER4的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂，而且是中国原研1.1类抗癌新药；
2. II期研究比较吡咯替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨的疗效和安全性差异研究，也是对拉帕替尼与+卡培他滨标准二线治疗的直接挑战。结果显示，吡咯替尼+卡培他滨组相比拉帕替尼+卡培他滨组ORR显著提高（78.5% vs 57.1%），PFS显著延长（18.1 vs 7.0个月），疾病死亡风险降低63.7%。
3. 吡咯替尼凭借Ⅱ期临床研究的结果即获得上市（非常罕见），在上市7个月后便被写入2019中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南，以2A类证据级别被推荐用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗。
4. Ⅰ期研究中的单药有效率达到50%，Ⅱ期临床研究推荐剂量是400mg，每日1次，吡咯替尼联合卡培他滨的有效率达78.5%，Ⅰ、II期试验均获临床肿瘤杂志（JCO）刊登（非常罕见）；

5. 目前吡咯替尼在非小细胞肺癌等多种其他肿瘤显示良好效果；

马来酸吡咯替尼片(艾瑞妮)适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。

推荐剂量及用法

吡咯替尼推荐剂量为400mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服用即可。卡培他滨的推荐剂量为1000mg/m²,每日2次口服（早晚各1次，每日总剂量2000mg/m²),在餐后30分钟内服用（早上一次与吡咯替尼同服），连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。

马来酸吡咯替尼片及卡培他滨常见的副作用为腹泻、手足综合征、恶心、呕吐、食欲不振、口腔黏膜炎、乏力、白细胞下降、血小板下降、转氨酶升高、LVEF下降等。

不良反应及处理

不良事件（AE）的严重程度分为1~5级：

• 1级 轻度：无症状或轻度症状；仅临床或诊断发现；无需治疗；

• 2级 中度：最小的、局部的或非侵入性治疗指征；年龄相关性日常生活活动受限*；

• 3级 重度或重要医学意义，但不会立即危及生命；住院治疗或延长住院时间指征；致残；自理性日常生活活动受限**；

• 4级 危及生命，需紧急治疗；

• 5级 死亡

1  不良反应概述 

吡咯替尼及卡培他滨常见不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少等）和非血液学毒性（腹泻、手足综合征、恶心、呕吐、食欲下降、口腔黏膜炎、乏力、LVEF下降）。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。

大部分不良反应是一过性或可逆的

2  一般不良反应

2.1  乏力

若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因，则应当用药治疗这些相关疾病（专家认同度＞90%）。

一般支持治疗，如中药人参类扶正固本药，注意休息，保存体力等。

3  特别关注的不良反应

3.1  腹泻

3.1.1  发生情况及处理原则

服用吡咯替尼联合卡培他滨期间腹泻发生率为96.9%，主要以1-2级为主，15.4%的患者发生3级腹泻。首次腹泻发生时间较早，75%的患者首次腹泻发生于用药的第1-4天，第1周期是3级腹泻的高发期，大约50%的首次3级腹泻可发生于用药的2-15天，腹泻持续2-3天。若出现大便不成形，则每次解不成形大便后服用易蒙停1粒（2mg）。最高剂量为8粒（16mg）/日。直至腹泻停止12小时以上。3级或1-2级伴有并发症（≥2级的恶心或呕吐、发热、中性粒细胞减少、便血或脱水）腹泻可先暂停卡培他滨，如暂停卡培他滨后3天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至≤1级，吡咯替尼的降低剂量水平为  （400mg—320mg—240mg--0）

3.2  手足皮肤反应

3.2.1  发生情况

手足综合征是服用吡咯替尼联合卡培他滨后最常见的皮肤不良反应，主要表现为手足麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感、皮肤肿胀或红斑、脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。皮疹可以表现为痤疮样皮疹、瘙痒、皮肤干燥、皮肤红斑、毛细血管扩张、毛发改变、色素沉着等。2级手足综合征 可先暂停卡培他滨，如暂停卡培他滨后14天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至≤1级。3级手足综合征 可先暂停卡培他滨，如暂停卡培他滨14天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至小于等于1级，如14天仍不能恢复则永久停用。吡咯替尼的降低剂量水平为 （400mg—320mg—240mg--0）

注意护肤：建议使用SPF＞18的温和防晒用品，保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。避免接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂抹温和润肤露或维生素E软膏预防皮肤干燥，减少皮肤瘙痒。药物治疗：轻度皮疹通常不需要药物治疗。瘙痒：局部使用复方醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏。皮肤干燥：局部使用薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏。合并感染：抗生素治疗，如莫匹罗星、环丙沙星软膏外涂。

3.3  恶心呕吐

发生呕吐后先不要急着进食，休息一段时间让胃肠道“休息”一下，待症状好转后再进食，但需要慢慢咀嚼；呕吐后可以漱口和刷牙，也可以考虑嚼一些薄荷糖，以消除一些难闻口味；可以饮用一些容易吸收的液体，如果汁、苏打水，运动饮料和水等，以补充因呕吐而丢失水分和电解质；可以食用略干的食物，如米饭或面条、干饼干、干面包或干麦片等。

3.4口腔黏膜炎

1级 口服善存片，口腔清洁护理。2级 医院配利多卡因+地塞米松+苯海拉明+灭菌生理盐水混合液口服。3级医院配利多卡因+地塞米松+苯海拉明+灭菌生理盐水混合液口服，如暂停卡培他滨14天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至小于等于1级，如14天仍不能恢复则永久停用。吡咯替尼的降低剂量水平为 （400mg—320mg—240mg--0）。

3.5白细胞下降

中性粒细胞绝对值小于0.5*109/L以下，给与集落刺激因子皮下注射，同时再复查血常规，如果持续14天不好转，先暂停卡培他滨，再暂停吡咯替尼，吡咯替尼的降低剂量水平为 （400mg—320mg—240mg--0）。

3.6血小板下降

1-2级 予以皮下注射白介素-11 或者 特比澳 连续注射3天后复查血常规，3级及以上 停用吡咯替尼及卡培他滨，同时予以皮下注射白介素-11 或者 特比澳，待血小板恢复到75*109/L，方可继续使用吡咯替尼及卡培他滨。

3.7 肝脏功能异常  

临床研究中未观察到吡咯替尼所致的肝损伤（ALT或AST＞正常值上限3倍和总胆红素＞正常值上限2倍），重度肝功能损伤或肾功能不全的患者仍可能面临肝脏毒性风险，应谨慎使用，如果患者出现严重的肝功能异常应中止治疗，且在治疗期间至少每2周期（6周）监测一次肝功能。

3.8 QT间期延长 I、II期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨治疗后14.5%乳腺癌患者出现了QTcF超过480ms或较基线增加≥60ms。鉴于QT间期延长本身的风险同时不能排除吡咯替尼引起该效应的可能性，在开始使用吡咯替尼前，应纠正患者的低钾血症、低镁血症或低钙血症。

在患者具有下列情况时，应对吡咯替尼的用药过程保持警惕：

1. 心脏基础疾病或特殊情况：如充血性心力衰竭等，前期累积高剂量蒽环类治疗；

2. 先天性长QT间期综合征；

3. 低钾血症、低钙血症、低镁血症，

4. 同时使用2种或以上的导致QT间期延长的药物。

3.9左心室射血分数（LVEF）下降 

LVEF低于正常值下限，或出现≥2级（至少较基线下降10-19%）的LVEF下降且合并相关的症状，暂停吡咯替尼，直至LVEF恢复至正常范围内，且较基线下降小于10%，相关症状恢复。吡咯替尼的降低剂量水平为 （400mg—320mg—240mg--0）。

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