125I粒子组织间分次植入治疗晚期肺癌的临床研究

肺癌是临床上发病率与死亡率最高的恶性肿瘤之一（1）。许多晚期肺癌患者失去了手术根治治疗的机会，只能采用放疗、化疗、靶向治疗等治疗。外照射是局部晚期和晚期肺癌常用的有效的治疗手段。然而，由于严重的并发症比如放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制等，限制了外照射的放射剂量的增大，进而影响了外照射治疗肺癌的效果，尤其对于巨大的肺癌患者。

放射性125I粒子能持续长期地释放能量，使靶区的肿瘤细胞受到最大程度的杀伤与灭活，减少肿瘤负荷；同时手术创伤小，副作用少。

放射性125I粒子肺癌组织中植入，以其肺癌组织局部高剂量、周围正常组织低剂量的优势，为失去手术根治机会的肺癌患者，提供了一个极具前景的治疗方法（2）。作为一种个体化、微创化、人性化的治疗手段也正被越来越多的临床医师所接受。

1．资料与方法

1.1 病例资料：44例肺癌患者均为我科2013年10月~2017年3月登记住院的病人。分成单次125I植入与多次125I植入两组，患者知情同意。在本回顾性研究中，所有的病人均为病理证实的局部晚期或晚期肺癌和转移性肺癌。且一线化疗未能控制或病人不愿接受化疗者。

所有病人KPS 评分>60分，没有心、肺、肝肾功能损害、没有骨髓抑制。患者一般特征见表1：

表1  144例肺癌患者特征（n=44）

临床资料        例数        百分比%

平均年龄         67.1（44~82）    

性别                

男    38    86.4

女    6      13.6

原发性肺癌    39    88.6

腺癌        15    34.1

鳞癌        14    31.8

小细胞    2      4.5

转移性肺癌    5      11.4

尿道上皮癌    1      1.9

上皮源性癌    1      1.9

肾透明细胞癌        1      1.9

肝细胞癌        1      1.9

恶性间叶源性癌    1      1.9

淋巴结转移            

有淋巴结转移        37    16.0

无淋巴结转移        7      16.0

远处转移        36    81.8

多部位转移    19    43.2

单处转移        17    38.6

无远处转移             8     18.2

肺部肿瘤大小                

肿瘤最大径平均值        6.04（2~14cm）   

<5cm       12    27.3

>5cm       32    72.7

肿瘤部位                

中央型    18    40.9

周围型    26    59.0

植入方式                

单次        24    54.5

多次        20    45.5

多次植入均值        2.7（2~4）    

胸腔镜下植入        11    25.0

CT下植入       33    75.0

1.2 粒子植入手术方法

1.2.1 放射源：放射性125I由上海欣科医药有限公司提供。半衰期60.1天，射线能量27~35Kev，放射活性0.5~0.75mci，组织穿透力1.7cm。所有病人在手术前均行125I粒子放射防护宣教。

1.2.2  粒子植入数计算：所有病人手术前均行胸部CT 扫描以获取肿瘤情况。粒子植入数为：

粒子植入数=                    

1.2.3 CT下植入手术：操作在CT监控下进行：CT 扫描定位后将多根穿刺针经皮穿入，两根针之间距离1cm，穿入距离根据CT数据。穿刺后再次CT扫描，确定穿刺针在肿瘤内部后，连接弹夹式粒子植入器，将125I粒子植入肿瘤组织内，一般深度为穿过肿瘤中心，距肿瘤边缘0.5cm，采取肿瘤周围密集，中间稀疏方法植入。数针插入后CT扫描，确定针在肿瘤组织内后125I粒子统一穿入，避免一根针反复穿刺导入粒子，因为很难保证穿刺位置的准确性。粒子距离皮肤边缘>2cm，以免发生严重的皮肤损伤。穿刺过程中必须避免穿入心脏、大血管、气管，食道等重要脏，距离脊柱必须>2cm。手术过程中记录粒子数目，植入结束后复查CT了解有无气胸、出血等并发症、观察植入情况，必要时补种粒子。

1.2.4胸腔镜下125I粒子植入：患者在全身麻醉情况下经电视胸腔镜将125I粒子植入肿瘤组织，植入在直视下进行，注意避开重要脏器，并且一旦出现气胸或出血马上能进行处理，对于中央型肺癌的粒子植入是一个安全的植入方式，本组病人中11例胸腔镜下植入的患者9例为中央型肺癌。缺点是手术创伤较CT下植入要大。

1.3 观察指标与疗效判定标准

本研究的主要研究终点是客观有效率。单次植入患者手术后2月复查胸部CT；多次植入患者最后一次植入的2月后复查胸部CT。按照实体瘤评价标准（RECIST1.1版）标准来评价放射性125I粒子植入治疗效果（3）。其标准为（1）完全缓解（CR）:所有目标病灶消失；（2）部分缓解（PR）：与基线期相比，目标病灶最长径之和至少减少30%;（3）稳定（SD）:以治疗开始以来最长径之和的最小值为参考，未达到PR标准，也未达到PD标准;（4）进展（PD）: 以治疗开始以来最长径之和的最小值为参考目标病灶最长径之和至少增加20%，或出现新病灶。

有效率定义为 CR+PR；临床获益率为CR+PR+SD。

1.4 统计学方法

应用 SPSS18统计软件分析，P<0.05差异有统计学意义。

2．结果

44例病人中总的 CR 5例（11.4%）；PR 14例（31.8%%）；SD 17例（38.6%）；PD 8例（18.2%）。总有效率为43.2%；临床获益率为81.8%。

2.1两组病人疗效比较见表2。

表2 两组患者疗效比较

组别        n      CR    有效率（CR+ PR） 临床获益率（CR+ PR+ SD）  PD

单次植入组    24    1(4%)       5(20.8%)  17(70.8%)        7(29.2%)

分次植入组    20    4(20%)     14(70%)   19(95%)   1(5%)

X2            1.371       10.7 2.812      

P值         0.242       0.01 0.094      

上述数据表明多次植入组明显优于单次植入组，可能的原因为多次植入组在下一次植入时可以考虑在肿瘤缩小不明显出再次补种，所以疗效要好。

2.2 植入方法对疗效比较见表3。

表3 植入方法疗效比较

组别        n      CR    有效率（CR+ PR） 临床获益率（CR+ PR+ SD）  PD

胸腔镜组        11    1(9.1%)    6(54.5%)  10(90.9%)        1(9.1%)

CT植入组       33    4(12.1%)  13(39.4%)        26(78.8%)        7(21.2%)

X2            0      0.772       0.204      

P值         1      0.38 0.652      

表3数据显示两组在疗效上没有明显差异，所以可能的情况下应尽可能选用CT下植入。

2.3 中央型与周围型肺癌植入效果比较见表4。

表4 中央型与周围型肺癌注入效果比较

组别        n      CR    有效率（CR+ PR） 临床获益率（CR+ PR+ SD）  PD

中央型    18    1(5.6%)   7(38.9%)         13(72.2%)        5(27.8%)

周围型    26    4(15.4%)         12(46.2%)        23(88.5%)        3(11.5%)

X2            0.278       0.229       0.952      

P值         0.598       0.632       0.329      

数据显示周围型肺癌的效果要好于中央型肺癌，虽然在统计学上没有明显差异。可能与在中央型肺癌植入时要避开重要脏器2cm，所以在靠近纵膈一侧的肿瘤或淋巴结没能得到有效的治疗。

2.4 副作用及并发症

44例植入病人中有5例手术后出现了气胸，其中3例未处理，观察一天后气胸未增加出院。2例行胸腔闭式引流后治愈。多次植入组并未出现更多的气胸发生率。2例病人出现了粒子漂移。1例病人术后一月出现了截瘫。虽然手术中距离脊柱>2cm，但一月后肿瘤缩小了，靠近了脊柱侧，还是产生了截瘫，所以应距离脊柱更远一点。所有病人均未出现咳血、刺激性咳嗽、放射性肺炎、血胸、气管食管瘘等严重的并发症。也未出现严重的肝肾功能损害和骨髓抑制。

3．讨论

按照照射方式的不同，放疗分成外照射与内照射二种方法。外照射作为肿瘤治疗的重要手段被广泛应用。但传统的外照射需要多次照射，所以对正常组织损伤大，所以靶区剂量提升困难。同时肺作为放射性耐受性较差的脏器，晚期肺癌的肿瘤体积较大，肿瘤中的乏氧细胞比例又高，乏氧细胞要达到有氧细胞同样的放射效果需要增大2.5~3倍的放射量，增大剂量容易引起放射性肺炎，由于正常组织对放射剂量的限制，故无法达到肺癌有效控制剂量。（4）125I粒子植入技术的应用给大幅度提高了肺癌局部的放射剂量提供了可能，它属于组织间放疗，初始剂量可以达到推荐的处方剂量（80~160Gy)，是临床现代高新技术在临床核素治疗学与放射治疗学方面的新发展。(5)125I粒子释放的是低剂量r射线，能对肿瘤组织持续照射，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，导致肿瘤细胞聚集在G2期，肿瘤细胞的再生增值减少。另外，低剂量的持续近距离放疗，可使乏氧细胞放射护抗性降低，持续照射对肿瘤细胞的杀伤效应可累计叠加，提高治疗效果。（6）本研究中，44例病人CR 5例（11.4%）、PR14例(31.8)、CR+PR19例（43.2%）。

总的临床获益率为81.8%（36/44）。与文献报道的基本相似。（7）（8）（9）在本组研究中，因为许多病人肿块巨大，大于5cm占72.7%（32/44）。

肿瘤最大径均值6.04（2~14cm），所以按照常规的一次性植入125I粒子子数目太大，考虑到病人的耐受性及粒子的副作用，所以部分病人选择了分次植入（2~4次），均值2.7次。本组资料中单次植入的最大粒子数为60粒。分次植入的最大粒子数为160粒（2次植入间隔2月）。从临床疗效看，分次植入的效果明显优于单次植入，临床有效率在分次植入组为70%（14/20）；而单次植入组为20.8%（5/24）。P<0.01.。这是由于第二，三，四次植入补种粒子是根据CT片上肿瘤未吸收消散处再次植入，所以在耐放疗区域局部增加了放射剂量，起到了缩小肿瘤的效果。这也是125I粒子植入优于传统外放疗的优势之一，可以反复根据需要再次植入。从我们目前所做的20例分次植入的肺癌患者来看，并未增加并发症的发生，对患者的肺功能也无明显的影响。在本组资料中，我们未发现肿瘤的大小与疗效之间存在差异，这可能与我们在巨大肿瘤中很多选择了分次植入有关。本组中2例小细胞肺癌病人在手术后均出现了进展，主要是纵膈淋巴结肿大，虽然肺内病灶出现缩小，提示小细胞肺癌等分化差的肿瘤不太适合粒子植入的方法。

在本组资料中同时显示手术方式（CT下植入与胸腔镜组下植入）在肿瘤的临床疗效上无明显差异。同时也显示周围型肺癌似乎比中央型肺癌的疗效要好一些，但在统计学上没有明显差异，有待于下一步研究。

本组病人中未采用TPS系统，是因为TPS系统是一个理想化的分布模式，在实际操作中，尤其在像肺这种受到呼吸运动影响的脏器，事先的设计与操作中的体位、呼吸运动、肋骨、肩胛骨影响有一定的不一致性，并且，如果肿瘤巨大，一次也无法植入大量的粒子，所以在巨大的肺癌病人中分次植入就无需TPS系统的事先设计，只需根据治疗效果在下一次的补种中进行弥补即可。

125I粒子其放射半径只有1.7cm，所以对周围正常组织的损伤小, 手术后并发症低，住院时间短，在CT下植入的患者在植入第二天就可以出院,并且可以根据肿瘤的治疗效果，多次植入，已达到理想的治疗结果。

125I粒子在肺癌中的植入治疗是一个安全、有效、微创的治疗手段，尤其对巨大肿块的肺癌病人，分次植入125I粒子不失为一种可选择的方法。

参考文献

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