圆头精子症

圆头精子症是一种罕见的特殊类型畸精症。1971年被首次报道，发病率约为0.1%。其特征为精液中几乎全部是圆头精子，缺乏顶体无法和卵子结合从而导致原发性不育症。通过对圆头精子症的深入认识，我们可进一步解开人类精子生成的奥秘。正常精子和圆头精子的区别如图所示，在高倍光镜和电镜下可以非常直观显示二者的差异。精子巴氏染色后顶体呈淡淡的红色，细胞核呈紫色。正常精子呈卵圆形，长宽比1.3-1.8，长度3.7-4.7m，宽度2.5-3.2m。圆头精子的第一个显著特征是光镜下可见精子头部小而圆，顶体缺如；第二个显著特征是电镜下发现其细胞核呈圆形，而正常精子核呈长尖状。正常精子的形成与变形造物主安排女性承担妊娠，则意味着男性遗传物质的载体---精子，需在女性体内长途跋涉才能在输卵管和卵子结合。精子是人体最小的细胞，宽度仅仅为2.5-3.2um；卵母细胞则是人体最大的细胞，直径约100um。精子发生和变形过程非常复杂。精子发生分为增殖，减数分裂，精子变形三个阶段，最后形成单倍体的精子细胞。精子细胞开始美丽蜕变，细胞核拉伸，脱去多余的胞质和胞浆，形成对受精至关重要的顶体和对精子运动关键的线粒体鞘和尾部。精子顶体内容物主要为顶体酶和透明质酸酶，呈酸性，一旦精子接近卵子表面就会释放顶体，酸性物质有助于精子穿透卵子透明带。精子顶体形成和安装在细胞核的前端的分子机制，哪些基因参与调控这个过程，仍有很多待解之谜。从小鼠动物模型上，大概过程和架构如下：细胞内质网合成顶体酶前体，运输到高尔基体进行精细加工，加工后释放顶体酶小囊，小囊互相融合形成一个大的囊泡称之为顶体。顶体是囊泡结构的独特细胞器，内含酸性水解酶，最外层是细胞膜，细胞膜下是顶体外膜和顶顶体内膜，顶体外膜在发生顶体反应与细胞膜一起溶解，顶体内膜和精子核膜通过复合的细胞骨架蛋白紧密连接，这个细胞骨架蛋白像是木工的卯榫（sǔn）结构，由多个结构蛋白组成，其中顶体-顶体支架-颈带复合体发挥重要作用。圆头精子症的遗传学原因人们很早就意识到圆头精子症是遗传病，因为发现不少圆头精子症家系，家系成员中多人发病。但直到2007年才在国外发现第一个导致圆头精子症的基因突变SPATA16突变，而且发现例数非常少。SPATA16原先称之为NYD-SP12，NYD是南医大首字母简称，这是南医大生殖医学国家重点实验室的徐珉等人2003年在世界上首次克隆这一在睾丸特异表达的高尔基体蛋白。SPATA16定位于高尔基体和高尔基体释放的顶体小囊。SPATA16基因缺陷导致无法形成顶体。迄今为止，大概已经发现50个基因敲除小鼠表型为圆头精子症，但其他均没有发现导致圆头精子症。国内曾有学者在2010年报道过一例PICK1基因突变导致的圆头精子症，不过由于缺乏功能研究，其结果尚存一些争论。借助全基因组深度测序技术，学者们可以对圆头精子症家系样本进行关联分析，从而发现新的遗传学病因，从已知到未知，这一发现疾病遗传原因的模式出了很多原创成果，大大丰富我们对疾病的认知。2011年欧洲和美国二个团队同时在TheAmericanJournalofHumanGenetics杂志报道了导致人类圆头精子症第二个基因突变。新发现的DPY19L2基因突变约占所有圆头精子症的60-83%，我们医院收集的圆头精子症测序结果表明70%是DPY19L2基因变异。DPY19L2导致圆头精子症不同于SPATA16干扰顶体生物合成，DPY19L2是位于核膜的跨膜蛋白，相当于卯榫结构的卯，一旦卯发生缺陷，则导致顶体这榫头无法卯在细胞核，从而导致顶体与核分离。这只是形象的比喻，其实目前这一卯榫的分子结构尚不清晰，推测有多个蛋白参与其中。圆头精子症的辅助生殖治疗结局一部分圆头精子症患者可以通过ICSI生育自己的后代，但圆头精子症ICSI受精率低下，活产率不足10%。导致ICSI受精失败的原因是由于精子顶体缺如本身造成，抑或是由于顶体缺如造成精子核的改变进而导致受精失败尚未得到确认。可以通过卵子激活的办法提高受精率和改善胚胎质量。1997年有报道应用ICSI联合钙离子载体辅助卵子激活治疗圆头精子症出生第一例婴儿。我们中心在2011年应用ICSI联合氯化锶卵子激活帮助一名圆头精子症患者生育一对健康的双胞胎女孩。但圆头精子最佳的卵子激活方案目前尚未可知，需要重视辅助卵子激活胚胎致畸和子代安全风险，更不能忽视圆头精子症的遗传风险。