幽门螺旋杆菌治疗：高剂量二联疗法可以取代四联疗法吗？

幽门螺旋杆菌（helicobacterpylori，HP）是一种革兰染色阴性螺旋状细菌，主要通过口-口途径在人与人之间传播。HP从口腔进入人体后特异性地定值在胃型上皮，定值后机体难以自发清除，从而造成持久和终身感染[1]。据美国疾病预防控制中心（CDC）2020健康黄皮书[2]介绍，世界上大约有三分之二的人群感染HP，在发展中国家尤为常见。


感染HP通常没有症状，但是HP是引起消化性溃疡和胃炎的主要原因，其主要表现为胃部疼痛，较不常见的症状包括恶心、呕吐或食欲不振。与未感染的人相比，感染者患胃癌和粘膜相关淋巴样淋巴瘤（MALT）的风险增加了2到6倍。



无症状感染者不需要治疗；有活动性十二指肠溃疡或胃溃疡的患者如果感染，应接受治疗。治疗应根据个人情况确定。



目前我国推荐铋剂四联（PPI+铋剂+2种抗生素）作为主要的经验性治疗根除HP方案（推荐7种方案）。然而随着克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑耐药率的增加，加上四联方案成本高、使用药物多导致患者依从性差等问题出现，新的抗HP感染方案的提出有着重要的意义，这其中就包括「高剂量二联疗法」。





1.什么是高剂量二联疗法？



其实在1989年就已经提出二联疗法的方案。其使用的药物为常规剂量PPI（奥美拉唑）+阿莫西林，但是其根除率只有62.5%[3]。之后由40毫克奥美拉唑和750毫克阿莫西林(每日三次)组成的高剂量二联疗法（Highdosedoubletherapy，HDDT）于1995年首次被提出[4]。

2017年，陆军军医大学兰春慧团队提出了14天改良高剂量二联疗法方案（艾司奥美拉唑20mgqid+阿莫西林750mgqid）。之所以称之为高剂量二联疗法，其二联指的是阿莫西林加一种PPI，而高剂量指的是阿莫西林日剂量≥2g/d（目前四联给药的阿莫西林日剂量为2g），同时用药频次增加到一天3-4次，与阿莫西林搭档的PPI也增加到相同的给药频次。


2.高剂量二联疗法的理论依据

高剂量二联疗法的用药只有两种，即阿莫西林+一种PPI。阿莫西林负责杀灭HP，而PPI则辅助阿莫西林杀灭HP。相较于四联疗法，减少了一种抗生素和铋剂。

I为什么根治方案中需要使用PPI？

PPI通过特异性地抑制胃壁细胞H+-K+-ATP系统而阻断胃酸分泌，提高胃内pH值起到抑酸剂的作用。而HP的活性受胃内pH值影响，当pH值为4-6时，HP可以存活，但是不能够繁殖，当pH值为6-8时，HP处于繁殖状态，也就是说弱碱性的环境是HP繁殖的最佳环境，PPI通过提高胃内pH值让HP大量繁殖，而作为抗生素的阿莫西林是繁殖期杀菌剂，其通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥抗菌作用，所以只有当HP繁殖合成细胞壁时，阿莫西林才起到杀菌作用。这里的PPI起的作用是「揪出隐藏的HP」。

另外，使用PPI的另一个原因是：提高胃内pH值可以增加抗生素的敏感性。抑酸剂可以防止酸敏感抗生素（克拉霉素和阿莫西林）的降解增加其稳定性及在胃的黏膜浓度。

II为什么需要高剂量高频次？

阿莫西林作为时间依赖性药物，其抗菌的活性有赖于T%＞MIC。即药物作用时间在最低抑菌浓度之上所占的比值。保证药物浓度在MIC之上的时间而不是已经在MIC之上仍然追求药物浓度。也就是说提高阿莫西林的抗菌活性在于延长给药时间和缩短给药间隔。对于根治HP，只能使用口服剂型的阿莫西林，所以不能够通过延长输液的时间来提高药物疗效。而作为口服给药，能够做到缩短给药间隔，具体指的就是提高给药频次，即从四联的bid给药转变成tid或者qid给药。这就是高剂量二联疗法产生的理论基础。其实更准确的应该称之为「高频次二联疗法」。

从理论来讲阿莫西林一日三次或者四次给药的效果要好于一天两次给药。而提高单次给药剂量是其次的，只要保证一日三次或者四次给药，同时阿莫西林常规日剂量不超过4g，基于此方案的二联疗法应该都是可行的。至于实际之下的杀菌效果则需要更多的临床数据支持以及证据的更新。


3.高剂量二联疗法的可行性

一项纳入4个随机对照试验（RCTs)、829例诊断为幽门螺杆菌感染的大剂量二联疗法（HDDT）与含铋剂的四联疗法（BQT）的系统评价及meta分析结果提到[5]：总体来看，意向性分析（ITT，Intention-To-Treat）HDDT和BQT的根除率相近，分别为85.5%和87.2%，RR1.01(95%CI：0.96~1.06)，P=0.63，遵循研究方案分析（PP，Per-Protocol）根除率88.4%，RR1.00(95%CI：0.96~1.04)，RR1.00(95%CI：0.96~1.04)，依从性97.8%  ：95.0%，RR1.01(95%CI：0.99~1.04)，P=0.32，但不良反应发生率BQT(14.4%vs40.4%)，RR0.42(95%CI：0.32-0.54)，P<0.00001。

另一项纳入15个试验，3818例符合条件的质子泵抑制剂阿莫西林大剂量双药疗法（HDDT）治疗幽门螺旋杆菌感染的meta分析和系统综述提到[6]：HDDT的根除率与推荐的三联疗法、四联铋疗法和非铋四联疗法的根除率均无显着性差异或优于推荐方案，RR1.00（95%CI：0.96~1.05），P=0.870。通过分组分析和敏感性分析，这一发现是可靠的。试验序贯分析表明，HDDT与对照方案相当，进一步的类似试验不太可能改变这一分析的结论。HDDT组不良事件发生率显著低于HDDT组(RR：0.48，95%CI：0.37~0.64)，p<0.001)。

从以上的两篇meta分析分析可知，HDDT与推荐的三联、四联疗法对幽门螺旋杆菌有相似的根除率，同时不良反应较少。

我国兰春慧团队纳入232例感染幽门螺旋杆菌的随机对照试验结果显示[7]：意向性（ITT）分析，改良二联治疗组（艾司奥美拉唑20mgqid+阿莫西林750mgqid）和含铋剂四联治疗组（艾司奥美拉唑20mg+枸橼酸铋钾1g+阿莫西林1g+克拉霉素500mg，bid）的HP根除率分别为87.9%和89.7%；基于方案治疗（PP）分析，两组HP根除率分别为91.1%和91.2%；改良意向治疗（MITT）分析，两组HP根除率分别为91.1%和90.4%。组间均无显著差异。其试验的结论为，与含铋四联疗法相比，高剂量、高给药频率的改良双药治疗同样有效、更安全、成本更低。


4.小结

较高的证据显示，高剂量二联疗法（HDDT）与目前推荐的根治幽门螺旋杆菌方案相比，其疗效相当。那么，它可以作为临床一线的治疗方案吗？就目前来看，高剂量二联疗法并没有取代诸如四联疗法的绝对优势。同时，高剂量二联疗法在方案上也存在差异，有tid给药，也有qid给药的，在选择质子泵种类上也存在差异，这也是限制其使用的一大原因。另外，也有部分研究显示，使用高剂量二联疗法，其根治率小于80%。所以说，在根治幽门螺旋杆菌方面，可以把该方案考虑在内，但并不作为推荐方案。

也许在医学证据以及个体化治疗发展的未来，高剂量二联疗法能够给一线的治疗带来意外的惊喜。