双膦酸盐在骨转移瘤中的应用进展

双膦酸盐在骨转移瘤中的应用进展

甘肃省肿瘤医院骨科，甘肃 兰州（730050）

梁鹏

摘要：骨转移瘤是肿瘤患者的严重并发症，与骨痛、病理性骨折、神经缺失和∕或高钙血症等紧密相关，因此，骨转移瘤的治疗是必要的；双膦酸盐是标准的治疗和预防骨相关事件的药物，可抑制破骨细胞介导的骨吸收，显示抗癌活性，为最有效的治疗骨转移瘤和预防骨转移并发症的药物，可降低患者骨相关事件的发生，提高患者的生活质量。甘肃省肿瘤医院骨科梁鹏

关键词：双膦酸盐   肿瘤  骨转移  

Advanced therapy of Bisphosphonates for Bone metastases   

LIANG peng   Department of orthopaedics Surgery .GANSU Cancer Hospital,Lanzhou 730050,China

Abstract Bone metastases is serious complication. It is associated with substantial morbidity, including bone pain, pathological fracture, neurological deficit and/or hypercalcemia， Thus, the management of bone metastasis in patients is a clinically significant issue. Bisphosphonates have now become part of standard therapy to treat and prevent skeletal-related events (SRE), Bisphosphonates could inhibit osteoclast-mediated bone resorption and have also demonstrated antitumor activity in preclinical models.bisphosphonates are the most effective agent for treating and/or preventing complications of bone metastases,and reduce the incidence of skeletal-related events and improving quality of life in patients with bone metastases of solid cancer.

Key word: Bisphosphonates  Neoplasm   Bone metastases 

    恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤患者的严重并发症，在发生骨转移的患者中，晚期乳腺癌和前列腺癌约占80%，肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌和肾癌患者约占15～30%[1]，多发骨髓瘤患者也会出现明显的骨相关事件(skeletal related event,SRE)，全世界每年约有150万恶性肿瘤患者出现骨转移病变。肿瘤转移到骨时，骨吸收和新骨形成之间的动态平衡被破坏，引起肿瘤生长和骨破坏，导致骨痛、病理性骨折、高钙血症以及神经表现（脊髓压迫）等骨相关事件（SRE）发生，双磷酸盐的治疗在于降低SRE发生的风险,以缓解骨痛、恢复正常功能、改善生活质量,是治疗转移性骨病的主要措施之一。双膦酸盐目前已发展到第3代，第1代以氯屈膦酸钠为代表，帕米膦酸二钠为第2代的代表，第3代为伊班膦酸盐、唑来膦酸。

1  双磷酸盐的作用机制

双磷酸盐（bisphosphonates,BPs）是内生性焦膦酸盐的同分异构体，P-C-P核心是共有的生物活性结构，而R1和R2的侧链结构分别决定其对骨组织的亲和性和抑制骨吸收的活性[2]。双膦酸盐是一种骨吸收的抑制剂，被广泛用于肿瘤引起的溶骨性病变，一些研究表明BPs具有直接抑制乳腺癌[3]、前列腺癌[4]、软骨肉瘤[5]等肿瘤细胞的增殖和活力作用。

1.1 抑制肿瘤细胞的增殖和促进其凋亡

双膦酸盐能吸附于矿物质的结合体上，干扰破骨细胞的附着，使成熟破骨细胞的超微结构和形态发生微小变化，从而诱导破骨细胞凋亡，有效抑制破骨细胞对骨的吸附和重吸收。双膦酸盐能够促使成骨细胞释放出一种可溶性因子，作用于破骨细胞前体防止破骨细胞的形成。双膦酸盐能够抑制破骨细胞功能介导的细胞因子如IL-8、TNF的产生，阻止破骨细胞功能的修复，并能与骨基质理化结合，在骨活动期被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶以及前列腺素等合成，导致破骨细胞功能下降。Evdokiou等[6]报道不同的骨肉瘤系细胞对唑来膦酸（Zoledronic Acid ,ZOL）表现出不同的敏感性，单独应用ZOL呈时间剂量依赖性，ZOL对一系列的骨肉瘤系细胞都有明显的细胞生长抑制/细胞毒作用，通过细胞周期阻滞，微管分解线粒体膜的去极化，导致DNA合成抑制，随后引起细胞死亡。相对于肿瘤细胞，成骨样细胞对ZOL不敏感，同时也发现在所有的骨肉瘤系细胞对ZOL呈剂量依赖性凋亡，在凋亡之前ZOL引起S期细胞的积聚[7]。

   含氮的双膦酸盐是通过抑制甲醛戊酸通路中的酶系而抑制类异戊二烯的合成，并作用于氨乙酰-tRNA合成酶，抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞凋亡[8]。抑制Ras的异戊烯化是ZOL抗肿瘤作用的关键分子机制，机理是抑制这些细胞下游的Ras/Raf-1/ERK1-2促有丝分裂通路和PKB/PKt的抗凋亡途径,随后激活Caspase[9]，依赖Caspase的凋亡是BPs诱导细胞凋亡原因,尤其是Caspase-3发挥着重要的作用[10]。

1.2抑制肿瘤细胞的黏附和侵袭

    BPs可以抑制前列腺癌和乳腺癌细胞通过细胞外基质的侵袭力,其抑制肿瘤细胞侵袭作用的浓度在10-12～10-6mol/L，表明抑制肿瘤细胞的黏附和侵袭力是BPs很重要的生物学作用[11]。Ferretti等[8]实验证实ZOL通过降低乳腺癌患者外周血管内皮生长因子中的VEGF（vascular endothelial growth factor）、bFGF(basic fibroflast growth factor)和MMP-2(matrix met alloproteinase)抑制肿瘤细胞的骨侵袭，ZOL不但抑制骨髓瘤细胞的增殖和诱导其凋亡，还明显抑制CD106,CD54,CD49d和CD40等粘附因子的表达[12], 双膦酸盐MIN(minodronate,MIN))甚至在1umol/L很低的浓度明显抑制恶性骨肿瘤的侵袭力[13]。双膦酸盐呈现了体内外的抗肿瘤活性，能影响肿瘤细胞粘附、侵袭、增殖,以协同的方式增强细胞毒药物的作用，又有抗肿瘤形成和免疫调节作用[14]。

1. 3与化疗药的协同作用

    ZOL和一些抗肿瘤药物，如紫杉醇[15]、阿霉素[16]具有叠加或协同的诱导凋亡作用，阿霉素可以增敏ZOL对乳腺癌细胞的细胞毒作用，明显增加肿瘤细胞的凋亡。Neville-Webbe等[17]证实在紫杉醇之后给予ZOL可以发挥最大的协同诱导乳腺癌细胞的凋亡效应。

2  双膦酸盐在骨转移瘤中的应用

    癌症患者骨转移近年来快速增长，骨转移导致骨强度降低，进而出现骨痛、病理性骨折、神经受压、高钙血症等[18]，恶性肿瘤骨转移导致各种骨相关事件的发生并经常损害患者的生活质量，双膦酸盐是骨转移的标准治疗药物，在ASCO(American society of clinical oncology)的指南中唑来膦酸被推荐用于所有骨转移的治疗[19]。骨转移瘤的临床表现为骨痛，骨折及活动困难等，人们采用一个较特殊的评价系统来评价双膦酸盐的疗效，包括：①骨相关事件(SRE)，包括病理性骨折、脊髓压迫、因止痛或预防骨折等而进行的骨骼放疗或手术；②出现第一次SRE的时间(time to first SRE,T-SRE)，指治疗开始至第1次出现SRE的时间；③骨病变率(skeletal morbidity rate，SME)单位时间内通常为一年人均发生SRE的次数，如为研究特别指定的一段时间内人均发生SRE的次数，用SMPR(skeletal morbidity period rate)表示。

2006年瑞士达沃斯双膦酸盐会议上，报到了邦罗力（伊班膦酸）复合剂量治疗转移性骨痛的方法，使用方法为6mg﹒h-1﹒d-1连用3天，之后为常规剂量，用药后的3天开始，严重的转移性骨痛迅速缓解，85％以上的患者体验到疼痛的减轻，25％的患者疼痛完全缓解，在Ⅲ期的试验中，骨痛缓解大于2年以上，而且与安慰剂比较差异有统计学意义。Mccormack等[20]〕认为伊班膦酸能够抑制破骨细胞介导的骨吸收，有效预防骨相关事件的发生提高乳腺癌骨转移患者的生活质量，口服及静脉注射同样有效。Body等[21]报道口服及静脉注射伊班膦酸钠具有减少SRE及延长T-SRE的作用。唑来膦酸控制乳腺癌骨转移疼痛作用也有临床研究证实[22]，唑来膦酸明显减少前列腺癌骨转移SRE发生率,提高无SRE生存时间，疼痛计分增加程度较安慰剂明显减少,持续达24个月[23]。肺癌、肾癌为主的773例实体瘤骨转移患者接受唑来膦酸或安慰剂治疗21个月，治疗组发生风险较安慰剂组低31%，SMR降低，T-SRE明显延迟,(治疗组比安慰组为236天：155天)[24]。唑来膦酸对乳腺癌、前列腺癌、多发骨髓痛、转移性肺癌、肾细胞癌和其他实体瘤有效，被证实除对溶骨性骨转移有效外，还对混和性及成骨性骨转移有显著的临床疗效。Rosen等[25]报道唑来膦酸对于其他双膦酸盐类药物治疗失败的患者也可取得较好的疗效。

Powles等[26]研究显示,服用氯屈膦酸钠1600mg/d共2年的乳腺癌术后患者，服药期间骨转移发生率明显低于对照组，发生风险降低45%，有研究报告静脉注射帕米膦酸钠可使淋巴结阳性乳腺癌术后骨转移发生率减少[27]。在Diel[28]的研究中，氯屈双膦酸盐作为辅助治疗给于没有转移的可切除的乳腺癌患者，结果显著降低了骨转移的发生率和转移的数目。

3  高钙血症的治疗

    恶性高钙血症（hypercalcemia of malignancy,HCM）是指恶性肿瘤并发血钙增高，HCM属肿瘤急症，处理不及时或处理不当，可能危及生命。目前双膦酸盐已经成为HCM的标准治疗药物，疗效与抗骨吸收强度成正比，帕米膦酸钠治疗HCM疗效优于氯屈膦酸钠，第3代双膦酸盐类降钙作用较帕米膦酸钠更强。Major[29]分别用4、8mg唑来膦酸及90mg帕米膦酸钠治疗275例HCM，2组唑来膦酸治疗效果均较帕米膦酸钠更佳，帕米膦酸对HCM的疗效为69.7%，其中伴有骨转移者80%，无骨转移者61%，唑来膦酸无上述差别。

4  双膦酸盐的临床使用方法

由于多数双膦酸盐应用后起效缓慢，短时间内难以迅速缓解骨转移瘤患者的疼痛，有时影响患者对继续接受双膦酸盐治疗的信心，单次使用双膦酸盐作用持续时间短，应定期使用，目前临床研究给药多在9～24个月，止痛作用在给药早期明显，后期疼痛计分有增加，但增加幅度仍明显低与对照组，对于不伴疼痛的骨转移患者，为防止出现骨相关事件发生，也应在明确诊断后，早期使用。目前的研究基本为常规剂量3～4周一次，有研究认为，持续使用双膦酸盐少于6个月预防SRE的作用不明显，使用6个月以上可减少止痛性放疗的需要，12个月后非脊柱骨折明显下降，持续使用24个月后外科手术率降低。

双膦酸盐治疗肿瘤骨转移性骨病和预防SREs治疗指南建议：应在诊断骨转移时开始治疗，持续时间不定或患者的身体状况不能耐受。临床试验分析表明治疗要达到降低骨并发症发生的目的应持续至少6月。

5 双膦酸盐的不良反应

应用双膦酸盐治疗肿瘤转移性骨病时，低度的发热，恶心呕吐，急性可逆的肾功能不全和低钙血症是常发生的不良反应。不同类型的双膦酸盐不良反应也有差别，口服的不含氮的双膦酸盐通常仅有轻度的消化道反应，口服的含氮的双膦酸盐在此基础上还会产生食管炎、眼葡萄膜和虹膜炎，也有少数颌骨坏死的报到；静脉应用的双膦酸盐除了产生应用的急性毒性反应（发热、骨骼肌的疼痛、感冒样症状等）以外，还会产生肾功能损害以及少见的颌骨坏死，另外多项研究表明，颌骨坏死的发生与静脉输注双膦酸盐相关[30]，最近的研究和统计发现唑来膦酸在持续使用12个月以上会造成患者颌骨坏死的风险持续增加[31]；在已发生颌骨坏死时是否继续用双膦酸盐观点不一，有研究报到在已颌骨坏死时无需停用双膦酸盐治疗。

在双膦酸盐治疗转移性骨病过程中，帕米膦酸和唑来膦酸可导致无症状的、轻度的、一过性的低钙血症，而在治疗期间为缓解低钙血症相关的副反应,补充维生素D和钙可以提高骨的吸收而减低双膦酸盐的功效，因此在双膦酸盐治疗期间维生素D和钙的补充不作为常规治疗。

双膦酸已广泛用于治疗肿瘤转移性骨病和预防SREs的发生，并已证明是安全的、有效的，新一代双膦酸盐的开发应用，为骨转移瘤患者提供更好的选择，双膦酸盐有效缓解了患者的骨痛、SREs的发生。

参考文献（略）