软骨细胞及细胞外基质在骨关节炎发生、发展中的作用

骨关节炎（OA）又被称为“老年性关节炎”，是临床最常见的慢性退行性骨关节病。该病最典型的临床表现为缓慢进展的关节疼痛和活动受限，可对患者的生活质量造成严重影响，也是老年人致残的主要原因。

关节软骨细胞和细胞外基质是关节软骨的主要组成部分，也是参与OA进展的重要角色。且软骨细胞外基质的异常代谢，软骨细胞的异常代谢、纤维化和凋亡[1]等软骨变化是OA的主要病理特征。因此，深入了解软骨细胞及细胞外基质在OA发生、发展中的作用，对于OA的治疗以及新疗法的研究具有重要意义。

软骨细胞与OA的发生、发展关系

➩软骨细胞代谢与OA

软骨细胞是软骨唯一的细胞类型，负责细胞外基质的合成和更新，维持基质的完整与平衡[2]。当软骨细胞代谢活性增高，软骨细胞的基质合成与细胞复制更加频繁，这虽然会使软骨细胞合成速度相应的加快，但同时也会引起炎症反应，并促进降解蛋白生物合成的代谢中间体生成，进而激活了关键转录因子和炎症信号传导途径[3]。因此造成了降解软骨所需的溶酶体酶，例如基质金属蛋白酶（MMP）等更易被释放，这些溶酶体酶可导致软骨中Ⅱ型胶原蛋白的含量减少，且减少程度与OA严重程度成正比。而随着OA的病情发展，软骨细胞的合成能力始终赶不上细胞外基质的降解速度，最终造成了关节软骨被破坏、侵蚀。

➩软骨细胞衰老与OA

软骨细胞的衰老也与OA的病理进程密切相关。细胞衰老的特征主要在于它的生长停滞，代谢改变和增殖能力丧失。软骨细胞的数量和有丝分裂活动会随着衰老的进程逐渐减少，应力刺激能力和合成代谢能力下降，从而造成软骨基质有效成分分泌过少，软骨组织网状结构难以维持，导致软骨组织的分解退变[4]。

关于软骨细胞衰老还有伴随个体年龄增长因端粒达到临界长度引起的生理性衰老，因应力事件破坏了软骨细胞DNA复制保真度的非生理性衰老[2]等说法，这些因素都可以减慢关节软骨细胞的增殖速度，继而影响关节软骨的修复能力。而随着OA的进一步发展，软骨变性破坏区域逐步扩大，直至累及整个软骨下骨，且软骨负重区变薄、皲裂，软骨面破碎、脱落消失。残留体内的衰老软骨细胞还会分泌多种炎性细胞因子，趋化因子，生长因子和MMP等到组织微环境中[2], 使得微环境发生改变，进而引发周围滑膜组织病变增生，加重炎性渗出和软骨侵蚀，导致关节肿胀疼痛[4]。

不仅如此，衰老软骨细胞引发的软骨病理改变以及机体慢性、低度炎症等一系列病变还会反作用于软骨细胞及其临近细胞外基质，加速它们的衰老进程，形成病理损害的恶性循环，进一步导致OA的恶化[4]。

➩软骨细胞凋亡与OA

细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，是一种自然形式。凋亡的意义是为消除不必要的、不健康的细胞，且细胞死亡后不会向周围区域释放有害物质，使机体持续保持一个积极健康的状态[2]。但在OA关节软骨中存在着软骨细胞过度凋亡的情况，相关研究显示：正常关节软骨细胞凋亡占比约为5％，而OA关节的软骨细胞存在20％左右的凋亡现象[5]。

细胞外基质在OA的发生、发展中的作用

正常关节软骨是一种具有很强耐受力且结构单一的组织，其功能主要由细胞外基质提供。作为关节软骨的另一重要组成部分，软骨细胞外基质不仅能维持软骨细胞的生存环境，对软骨细胞起支撑和营养作用，同时还可作为软骨细胞与外界进行信号交换的场所。其稳态对维持软骨细胞正常功能、及时应对外界环境变化具有至关重要的作用。

细胞外基质主要由Ⅱ型胶原蛋白和蛋白多糖构成，Ⅱ型胶原在软骨内交织成三维网状，被聚合型蛋白多糖缠绕组成复杂的网络结构，可保持软骨的稳定性并支持其结构完整性。而在OA病理环境下，细胞外基质的丢失就成了引起关节软骨机理退化及关节结构变形扭曲的原因之一。

细胞外基质的丢失主要是由于蛋白多糖和纤维蛋白等物质的降解，以及Ⅱ型胶原等物质的减少，MMP、Ⅰ型胶原等物质的增加。正常条件下，成熟软骨细胞呈现静止状态且无有丝分裂活性，可以维持软骨细胞内代谢平衡及软骨细胞外基质组分稳定。但在OA病理条件下，受应激、炎症递质等的影响，NADPH氧化酶会使软骨细胞产生过量的活性氧，而这些过量的活性氧，通过直接降解软骨细胞外基质组分、抑制软骨细胞外基质合成，发挥促软骨分解的作用，激活MMP并诱导软骨细胞凋亡[1]。

软骨细胞及细胞外基质相关治疗药物

从以上分析可知，软骨细胞和细胞外基质对于OA的发生和发展起着非常重要的作用。因此着眼于关节软骨保护的治疗方案也是OA治疗中不可忽视的环节，中西医疗法中均有所应用。

1、软骨保护剂：西医中的软骨保护剂是OA治疗的常用药物类型，2021年版《骨关节炎临床药物治疗专家共识》推荐有症状的OA患者选择性地使用这类药物。

（1）双醋瑞因：是具有天然抗炎属性的蒽醌类衍生药物，也是白介素-1（IL-1）抑制剂，通过抑制IL-1的产生和活性以及后续的作用，抑制软骨降解、促进软骨合成并抑制滑膜炎症，具有抗炎、保护关节软骨的作用[6]。

（2）氨基葡萄糖：是一种天然氨基单糖衍生物，是软骨基质中合成蛋白聚糖必需的成分。可促进软骨基质胶原蛋白合成，刺激软骨细胞产生蛋白多糖，维持软骨代谢平衡。同时它还可以影响炎性因子介导的炎症相关信号通路，减少关节滑液中IL-1的水平，抑制MMP、胶原酶、磷脂酶A2等损伤软骨的酶，并抑制超氧化物自由基的产生，从而减轻软骨损伤[6]。

2、中（成）药：已有诸多学者对中（成）药治疗OA的效果表示认可，认为相较于西药治疗OA，中（成）药的疗效相当甚至更佳。例如复方杜仲健骨颗粒，其主要成分包括杜仲、白芍、牛膝、续断等，其中的成分牛膝可以通过相关通路介导来调节OA患者血液中“炎性细胞因子”和“软骨代谢标志物”的含量水平，从而发挥对软骨细胞代谢的靶向调控作用。因此该药在促进关节软骨细胞分泌蛋白聚糖，维持关节软骨完整性的基础上，还能提升软骨细胞的抗炎症破坏能力发挥治疗作用。

写在最后

软骨细胞及细胞外基质都参与了OA的发生与发展，中西医治疗OA的药物中也都可见保护软骨药物的身影。对软骨细胞及细胞外基质的进一步深入研究，或将使其在OA的诊断、预防、治疗等方面发挥更重要的作用。

图片来源：pixabay、参考文献1.

参考文献：

[1]廖建钊,夏天.细胞外基质在骨关节炎发生、发展中的作用及临床研究价值[J].中国组织工程研究,2022,26(12):1937-1943.

[2]许颖,范凯健,王婷玉.骨关节炎的发病机制及其药物治疗进展[J].实用药物与临床,2018,21(12):1424-1429.

[3]张健哲,杨永菊,关雪峰.基于调控软骨细胞代谢的中药牛膝防治骨关节炎的药效物质基础和作用机制研究进展[J].中华中医药学刊,2022,40(1):147-153.

[4]焦丹丽,邢秋娟.软骨细胞衰老在骨关节炎中的作用[J].老年医学与保健,2019,25(3):414-417.

[5]左显锋,范建楠,莫愁,罗嘉熠.骨性关节炎关节软骨细胞凋亡的研究进展[J].山东医药,2022,62(4):108-111.

[6]中华医学会运动医疗分会,中国医师协会骨科医师分会运动医学学组,中国医师协会骨科医师分会关节镜学组.骨关节炎临床药物治疗专家共识[J].中国医学前沿杂志（电子版）,2021,13(7):32-43.