《儿童心肌病的分类和诊断：美国心脏学会科学声明》解读

　　心肌病是以心肌病变为主要表现的一组异质性疾病，在儿童时期并不多见，但预后极差，是引起儿童心功能不全和心源性猝死的常见原因之一。据国外研究资料，近40%有症状的心肌病患儿在诊断后2年内接受心脏移植或者死亡。过去10年中儿童心肌病的诊治虽然取得了一些进展，但其预后尚未得到根本性的改善，罹患心肌病的儿童接受心脏移植的比例仍居高不下，心肌病依然是1岁以上儿童心脏移植的首要原因。目前在儿童心肌病的诊治中，还存在着很多亟待解决的问题：心肌病的病因众多，病因诊断对于心肌病预后的判断以及治疗方案的选择具有重要的指导意义，但在临床上仅有少数心肌病患儿能明确其具体病因，对于大多数患儿仍缺乏对其病因的精准诊断；已发表的儿童心肌病相关的临床研究非常少见，相关的专题学术会议也少有开展，儿童心肌病的循证医学依据非常有限；儿童心肌病与成人心肌病虽有很多类似之处，但也有自身特点，目前儿童心肌病的分类和诊断策略主要借鉴于成人经验，迄今为止仍没有儿童心肌病分类和诊断策略的指导性文件。

　　近年来，随着心肌病相关的基础、转化和临床研究的进展，尤其是基因组学技术所推动的精准医疗的发展，越来越多的不明原因的心肌病被揭开了神秘的面纱，从而对儿童心肌病的病因有了更为深入的认识，并为儿童心肌病的诊断策略带来了新的变化。为此，美国心脏协会（AHA）组织儿童心肌病领域的相关专家，对目前儿童心肌病病因方面的最新认识和最优诊断策略进行了总结，并于2019年7月在《循环》(Circulation)杂志上在线发表了《儿童心肌病的分类和诊断：AHA科学声明》（以下简称《科学声明》），主要内容涉及儿童心肌病的发病率、分类、形态学评估、分子遗传检测以及各种类型的儿童心肌病的病因和诊断方法，是首个关于儿童心肌病分类和诊断的共识声明，为儿童心肌病的临床诊断提供了重要指导和参考，并将有助于凝练未来儿童心肌病的优先研究方向，从而使该症患儿能得到早期精准诊断并进一步改善其临床预后。以下对其相关内容进行逐一解读。
1. 儿童原发性心肌病的发病率
　　目前尚无儿童心肌病确切的发病率，相关的流行病学资料主要来自于西方国家。据美国、芬兰和澳大利亚的基于人口的研究资料，儿童原发性心肌病的年发病率约为10万分之一，但在年龄、性别和种族之间存在一定的差异，心肌病在婴儿期高发，其发病率较年长儿高8倍。在儿童心肌病中，以扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）最为多见（约占50%），肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathies, HCMs）次之（约占35%~50%），限制型心肌病（restrictive cardiomyopathies, RCMs）相对少见（不足5%），左室心肌致密化不全(left ventricular myocardial noncompaction, LVNC)约占5%。
2. 心肌病分类
　　心肌病的定义和分类是一个长期争议的问题，目前成人心肌病存在多种分类方法，包括1995年世界卫生组织（WHO）发布的基于形态功能的分类方法，2006年AHA推荐的主要基于遗传学的分类方法，2008年欧洲心脏学会（ESC）推荐的主要基于形态功能的分类方法，以及2013年世界心脏联盟（WHF）推荐的包含临床表现及遗传学特点的MOGE(S)分类方法。对于儿童患者，在新生儿期、婴儿期、儿童期和青少年期出现的心肌病的症状与成人心肌病有一些重叠，但在许多情况下，其病因、危险因素和病程都与成人心肌病不同，因此成人心肌病的分类及诊断方法不一定完全适用于儿童患者，但目前尚无儿童心肌病的分类方法。此次《科学声明》建议儿童心肌病的分类应首先采用临床医生所熟知的结构和功能作为顶级分类依据，然后再根据具体的病因作为次级分类依据。与以往心肌病指南不同，在此次《科学声明》中不仅涵盖了传统意义上的心肌病，同时也纳入了更多的影响心脏功能的心肌疾病，包括缺血性心肌病、高血压性心肌病、瓣膜性心脏病，甚至肺动脉高压、先天性心脏病等引起的心肌病变。
3. 儿童心肌病的形态学评估
　　心脏的形态功能表型是此次《科学声明》中儿童心肌病的顶级分类依据。采用多种影像学检查方法对心脏的解剖和功能进行综合评估，可以明确是否存在心肌病并据此进行分类。此次《科学声明》结合近年来影像学检查在儿童心肌病中的应用经验和最新进展，系统地阐述了心脏超声、磁共振、CT和心导管检查等影像学检查方法在儿童心肌病的筛查、诊断、分类、风险分层、治疗和预后评估中的作用及应用方法，以及各项检查存在的优缺点，具有重要的临床指导意义。
4. 儿童心肌病的遗传学
　　心肌病的病因是此次《科学声明》中儿童心肌病的次级分类依据。心肌病是一种异质性性疾病，病因复杂众多，但大多与遗传因素有关，因此遗传检测在心肌病的诊断与分类中具有举足轻重的地位。儿童心肌病在形态功能表型上可能与成人心肌病类似，但在病因及其构成比上与成人患者存在很大差异；儿童心肌病患者中神经肌肉疾病、先天性代谢缺陷、线粒体病和畸形综合征的比例较高，尤其是在婴幼儿患者中。此次《科学声明》强调了遗传检测在儿童心肌病的诊断与分类中的重要价值，遗传检测不仅有助于确定心肌病的病因，还对预后危险分层、个体化的治疗策略制定、遗传筛查、确定复发风险等有重要的指导作用。遗传检测应首先在已知具有特定的心肌病表型的患儿中进行，在遗传检测之前需要进行系统的临床表型收集、完整的家族谱系挖掘和全面的遗传咨询。遗传检测的方法很多，在心肌病遗传检测中应用最多的是Sanger测序和下一代测序技术等，后者又包括全基因组测序、全外显子测序和目标基因的panel测序，应该结合具体的疾病类型和临床需求有针对性地选择。基因检测的结果应根据美国医学遗传学与基因组学学会(The American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)制定的遗传变异分类标准与指南进行解读，需要指出的是：基因检测中出现阴性结果或者不能确定的结果，并不能排除心肌病的诊断，也不能排除遗传性心肌病的可能；如果发现致病意义未明的变异，即使是与心肌病相关的基因变异，也不应将其简单地理解为致病突变而应用于临床决策。此次《科学声明》还强调了遗传咨询的重要性，同时也指出了目前遗传检测所存在的局限性以及注意事项。
5. 扩张型心肌病
　　DCM是儿童心肌病中最常见类型，此次《科学声明》对儿童DCM的定义、诊断标准、结构功能表型、病因分类以及原发性DCM的临床结局进行了较为全面的阐述。DCM定义与成人类似，是指不能用血流动力学原因所解释的左心室扩张和收缩功能障碍，需要排除生理(如败血症)或解剖原因（如主动脉缩窄等引起异常负荷状态或冠状动脉异常引起的心肌缺血)导致的心脏扩张和收缩功能障碍。但是，如果没有对这些异常的生理或解剖原因进行及时纠治，则有可能会导致不可逆的心肌病变，即使在合理治疗后心脏扩张和收缩功能障碍的表型仍持续存在，此次《科学声明》也将其归之于DCM。儿童HCM的影像学诊断标准与成人患者存在差异，在判断儿童患者的左心室扩大程度时，需要采用体表面积校正后的均值和标准差所计算出来的Z值来评价。在DCM所引起的结构和功能表型中，除了观察左心系统变化外，同时也需要注意右心系统的改变。此次《科学声明》根据病因将DCM分为原发性和继发性，原发性DCM包括家族性/遗传性DCM以及特发性DCM，在诊断原发性DCM前必须排除引起DCM的继发因素，不能仅凭临床表现和影像学检查就诊断为原发性DCM。继发性DCM的突出特点是在明确病因后有可能针对该病因进行治疗，并且在临床表现上往往累及全身多脏器，而不仅仅是心脏受累。引起继发性DCM的病因很多，包括炎症性心肌病，中毒性心肌病，以及代谢性疾病、结构性心脏病和营养障碍等所致的心肌病。有些继发性DCM的病因非常明显，可直接导致心脏的损害和重塑，诊断起来并不困难；但有些病因比较隐匿，在临床工作中容易漏诊。因此，在发现可导致心肌病变的相关病因时，需要检查评估是否合并有心肌病；相反，在临床诊疗中发现心肌病患儿时，需要积极寻找可导致心肌病变的潜在病因。对于年长儿和成人患者来讲，原发性DCM更为常见，鉴别原发性和继发性DCM相对容易；但对于婴幼儿患者，遗传代谢性因素导致的继发性DCM发生率更高，有时其表现比较隐匿，给鉴别诊断带来较大的困难。因此，此次《科学声明》对儿童继发性DCM高度重视，并进行了较为全面的阐述。儿童原发性DCM的总体预后较差，取决于患者的具体情况和病因。据国外统计资料，原发性DCM患儿无心脏移植事件的5年存活率为50%~60%，其中神经肌肉疾病所致的DCM患儿的5年存活率最低，进行心脏移植的比率也最低；特发性DCM患儿的预后相较于炎症性心肌病和家族性DCM更差，对该症患者确诊心肌病后2年的随访研究发现，累计51%的患儿接受心脏移植或死亡，22%的患儿心脏超声恢复正常，另外27%的患儿心脏结构和功能仍存在异常。
6. 肥厚型心肌病
　　HCM也是儿童心肌病中较为常见的类型，此次《科学声明》对儿童HCM的定义、诊断标准、结构功能表型、病因分类以及临床结局进行了较为全面的阐述。儿童HCM定义与成人相类似，是指不能用血流动力学原因所解释的不伴有心室扩张的心室壁肥厚，但需要排除生理性肥厚(如继发于体力活动)和病理性肥厚(如继发于高血压、主动脉瓣狭窄和其他疾病)。儿童HCM的影像学诊断标准与成人患者存在差异，在判断儿童患者心室壁的肥厚程度时，需要采用体表面积校正后的均值和标准差所计算出来的Z值来评价。在结构方面，儿童HCM通常表现为局部肥厚，以前间隔最为常见，但也可表现为其他部位肥厚或者弥漫性心室壁肥厚；除了心肌肥厚外，也可合并其他心脏结构异常，如二尖瓣解剖结构异常和心室隐窝等。在功能方面，HCM患儿的心室收缩功能通常正常，甚至亢进，但在终末期或者某些特定病因的患儿也可出现心室扩张和收缩功能下降。引起儿童HCM的病因众多，可以分为原发性和继发性，原发性主要为肌节性HCM，肌节性HCM的诊断不仅需要符合HCM的表型，同时要检测到编码肌节蛋白基因的致病突变位点；但对于基因检测阴性的特发性HCM，由于其在治疗和预后上与肌节性HCM基本类似，此次《科学声明》也将其归于肌节性HCM范畴进行阐述。继发性HCM的病因很多，包括糖原贮积症（Pompe病、Danon病、PRKAG2心脏综合征、糖原累积病III型）、溶酶体贮积症（粘多糖病、Fabry病、粘脂贮积病）、畸形综合征（Noonan综合征、Noonan综合征合并多发性色素痣、Costello综合征等）、脂肪酸代谢疾病、线粒体病和内分泌病（原发性高胰岛素血症、糖尿病母亲的患儿、肢端肥大症）等。明确这些病因对于指导治疗和改善预后非常重要。由于病因不同，儿童HCM的预后差异很大，据统计，先天性代谢缺陷所致的HCM患儿无心脏移植事件的5年存活率仅为42%，而1岁以后起病就诊的特发性HCM患儿的5年存活率高达94%。儿童HCM的预后也与年龄相关，对于整个儿童HCM患者群或者是儿童特发性HCM亚群，在死亡的年龄分布上均呈现双峰状，生后2年内是死亡的高峰期，青春期也出现一个较小的死亡高峰。一般来讲，1岁以内的HCM患者预后最差，尤其是特发性HCM、先天性代谢缺陷以及畸形综合征所致的HCM患儿。此外，在确诊HCM时合并有心功能不全或者短轴缩短率下降的患儿，其预后也往往较差；而对于存活到1岁以后的特发性HCM患者，其年死亡率仅为1%，与成人HCM患者基本相当。
7. 限制型心肌病
　　RCM在儿童期少见，但预后极差，此次《科学声明》对RCM的定义、诊断标准、结构功能表型、临床诊断方法、病因分型和临床结局进行了较为详细的介绍。RCM的定义与成人相似，是指以心室顺应性降低为主要特征的心肌病，通常不伴有明显的左右心室扩张、肥厚或收缩功能下降。RCM的诊断要点为心室顺应性的降低和充盈受限，是由于心肌细胞或细胞间质病变所导致，需要与缩窄性心包炎所致的心室充盈受限相鉴别。在结构方面，心室顺应性减低可导致心房压力的升高和心房的扩大，病变往往累及双侧心室而出现双侧心房的明显增大，但也可表现为以单侧心室受累为主。RCM在功能表型方面差异很大，可以无明显的临床症状，有可表现为明显的右心或左心衰竭、晕厥、心律失常、血栓栓塞，甚至猝死；RCM还可合并不同程度的肺高压，可以是轻度、可逆的，也可以是重度、不可逆的。在辅助检查方面，心脏超声、心电图、心脏磁共振和心导管检查可用于RCM与缩窄性心包炎的鉴别诊断，以及功能受损严重程度的评估；NT-proBNP等生化标记物可作为RCM与缩窄性心包炎鉴别的参考；此外，心脏磁共振与心肌活检可为病因的确定提供帮助；心脏超声和体表心电图上双侧心房明显增大对RCM的诊断具有重要的提示价值，但需要排除左心室流入道梗阻所致的左心房增大。需要指出的是，目前临床上鉴别RCM与缩窄性心包炎的相关依据主要是根据成人的经验，是否适用于儿童患者还有待于进一步研究。儿童RCM的病因与成人患者存在很大差异，大多与遗传有关，据美国心、肺和血液研究所资助的儿童心肌病注册登记数据，高达50%的RCM患儿基因检测结果为阳性。此次《科学声明》将RCM分为原发性和继发性，原发性主要包括肌节基因突变所致的RCM以及其他非肌节基因突变所致的RCM；而继发性包括浸润型、贮积型和心内膜心肌纤维化等，在儿童患者中相对少见。RCM是儿童心肌病中预后最差的一种类型，其中大约2/3的患儿表现为单纯性RCM表型，其余表现为混合型RCM-HCM表型，在确诊后5年，两组患儿的死亡率基本相似（20%-28%），但单纯性RCM组较混合型RCM-HCM组心脏移植的比例更高 (分别为58%和30%)。与HCM相似，在确诊RCM时合并有心功能不全或者短轴缩短率下降的患儿，其预后往往较差。
8. 左室心肌致密化不全
　　LVNC是以左心室内异常粗大的肌小梁和交错的深隐窝为特征的一种心肌病，既可与先天性心脏病或冠状动脉畸形并存，也可单独出现。目前对LVNC存在很多争议，ESC将其归类为未分型的心肌病，而AHA将其归类为原发性遗传性心肌病，甚至有人认为LVNC仅仅是不同原因所导致的心脏形态学的改变，并非一种独立的疾病。在结构表型上，LVNC可为单独表型，也可同时合并扩张型、肥厚型或混合型心肌病表型。在病因上，LVNC大多与遗传有关，以常染色体显性遗传方式常见，其中最常见的是肌节基因突变；X连锁或线粒体遗传方式相对少见。Barth综合征是一种可引起LVNC和DCM表型的X连锁隐性遗传病，该病由位于X染色体上的TAZ基因突变所致，除了心肌病变所引起的心功能不全外，还可合并骨骼肌病变、乳酸酸中毒、中性粒细胞减少等，多在婴儿期发病。Barth综合征的预后与其他原因所致的LVNC有所不同，在婴儿期可出现严重的心功能不全，而在渡过婴儿期后心功能可逐步改善，近期英国和法国的研究表明，49%-55%的Barth综合征患儿死于婴儿期或进行了心脏移植，而未接受移植的幸存者在3岁后病情多趋于稳定甚至心功能完全恢复正常。LVNC可合并不同类型的心律失常，包括完全性房室传导阻滞、心室内传导阻滞、房颤、窦缓和室性心动过速等。LVNC合并完全性房室传导阻滞时预后往往较差，尤其是胎儿患者。室性心律失常主要见于成人LVNC患者。
9. 心律失常性心肌病
　　包括致心律失常性心肌病（arrhythmogenic ventricular cardiomyopathy, AVC）、心脏离子通道病、心动过速或起搏诱导的心肌病。
　　AVC是一种以心肌组织被脂肪和纤维组织替代为病理特征的遗传相关性心肌病，临床上主要表现为室性心律失常和心室收缩功能障碍，是青少年心源性猝死的重要原因。该病最初被称为致心律失常型右室发育不良，但由于部分患者可表现为双心室受累甚至单纯性左心室受累，因此此次《科学声明》采用了美国心律协会和欧洲心律协会所推荐的适用范围更广的AVC作为术语。AVC通常为常染色体显性遗传，具有不完全外显和表型多样性等特征，但也有些特殊类型表现为常染色体隐性遗传，其致病基因突变主要发生在编码桥粒及其关联蛋白的基因上。AVC的诊断通常采用2010年ARVD/C国际专家组的修订评分标准，主要根据心脏的结构功能、组织形态学改变、心电图、心律失常和家族史（包括遗传基因）等方面进行综合评分。该评分标准主要是基于成人患者的资料，但AVC病情随年龄增长而进展，在儿童期病情可能比较隐匿，即使是基因检测阳性的患儿也并非能完全展现出该症特征性的表现，因此儿童AVC的临床诊断一直是个难题。心脏磁共振是儿童AVC最重要的影像学检查方法，右室舒张末期容积指数和室壁运动异常是诊断儿童AVC的两个重要指标，而在成人患者中较为常见的室壁脂肪浸润或心肌纤维化在儿童患者的磁共振检查中很少发现。AVC的预后与心室的电不稳定性和心肌病变进展程度有关，前者可能导致心源性猝死，后者则可导致右心室或双心室收缩功能障碍。AVC的危险分层主要来源于成人的随访研究资料，曾经有室颤或持续室速引起心跳骤停的病史通常被认为是心源性猝死的高危因素；不明原因晕厥和非持续性室速对预后评估的价值仍存在争议；右或/和左心室的中重度收缩功能不全是预后不良的危险因素。对于有症状的AVC患者和无症状的致病性突变携带者，都应进行终生随访。体育活动是导致AVC患者发生危及生命的室性心律失常的重要因素，因此AVC的患儿应禁止参加竞技或耐力运动。
　　心脏离子通道病是指编码心肌细胞各主要离子通道亚单位的基因突变导致离子通道功能异常的一组遗传性疾病，其心脏结构通常无异常，包括长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速和Lenègre病。目前关于心脏离子通道病是否为真正的心肌病仍存在争论，但是考虑到心脏离子通道病和一些心肌病的致病基因有相当多的重叠，经过广泛而深入的讨论后，此次《科学声明》起草小组最终决定谨慎地将这一心脏疾病亚组包含在儿童心肌病的范畴，并对每种心脏离子通道病的分子遗传学特点和临床表现进行了概括性分析。
　　房性或室性心动过速均可诱导心肌病，称为心动过速性心肌病，在儿童患者中最常见的是房性心动过速和持续性交界性反复性心动过速，室性心动过速较为少见。该症通常以心力衰竭的临床表现为就诊原因，同时合并有心动过速和心脏收缩功能低下。因为心动过速也可继发于心功能不全，因此在诊断该症时需要排除其他原因所致的心肌病。对于新生儿和小婴儿的心动过速性心肌病通常采用抗心律失常药物进行治疗，年长儿可以进行射频消融手术治疗。通过有效治疗控制心室率后通常可完全或部分逆转心肌病变和恢复心脏功能，从心动过速控制后到心脏功能恢复的中位数时间一般为2个月。
　　长期右心室起搏可能会造成左心室收缩功能减退, 被称为起搏诱导性心肌病，但需要排除其他原因所致的心室收缩功能减退。该病可发生于5%-10%的右心室起搏的儿童患者中，常见于先天性完全性房室传导阻滞患儿，从起搏器植入到发展为心肌病是一个慢性过程，通常超过15年。治疗上可以将右心室起搏更换为左心室起搏或双心室起搏，从而促进心室重构并改善心功能，但严重的晚期心衰患者可能需要心脏移植。
　　最后，此次《科学声明》中强调，因为缺乏儿童心肌病分类和诊断的相关循证依据，此次AHA采用了科学声明而非临床指南的形式对这一领域的现状给出了当前的观点。此次《科学声明》对文献中报道的可能导致儿童心肌病的病因进行了全面的讨论，并坚持在形态功能分类系统下的分级分类。由于儿童心肌病的病因众多，有时很难明确，可能需要多学科专家，如电生理学、遗传学、生化遗传学、线粒体代谢和内分泌学等方面的专家参与明确诊断。在探寻儿童心肌病的病因过程中，完整的病史、体检，详细的心血管影像学检查以及对可能存在的心血管系统外的表现的关注都有助于诊断评估，这对于婴幼儿患者尤为重要。
　　总之，此次《科学声明》对儿童心肌病分类和诊断进行了全面的概括和总结，重点突出了儿童心肌病的特点，高度强调了病因诊断在儿童心肌病诊治中的重要性，并且指出了目前儿童心肌病分类和诊断中所存在的问题。该《科学声明》对当前儿童心肌病的临床诊治具有重要的指导意义，并对今后儿童心肌病诊治的发展方向提供了重要参考。