神秘血管疾病颞动脉炎的新见解

神秘血管疾病颞动脉炎的新见解

巨细胞动脉炎(GCA)，以前称为颞动脉炎，最早由梅奥诊所（Mayo Clinic）的医生描述，并在20世纪早期至中期被归类为血管炎症性疾病。这种情况会导致太阳穴血管肿胀，如果不及时治疗，可能会导致失明、中风甚至是主动脉瘤。GCA的病因不明。

米国有近20万人受到影响。大多数人都超过了50岁。与米国其他地区相比，GCA在明尼苏达州罗切斯特市更为常见，因为该地区有大量北欧或斯堪的纳维亚血统的常住人口，这些人可能具有GCA的遗传易感性。

在过去的三十年里，梅奥风湿病学家和临床科学家Cornelia Weyand医学博士一直在她前辈的工作基础上研究疾病的来源。她的工作阐明了免疫系统在炎症过程中的作用，并为潜在的新疗法铺平了道路。这些见解还可能导致治疗包括癌症在内的更常见疾病的免疫疗法。

Bayard Horton 博士、Thomas Magath 博士和George Brown博士首次在两个不同的病人身上观察到GCA的症状，包括太阳穴部肿胀的动脉，他们是世界上第一批进行颞动脉活检的人，并在1934年发表了他们的发现。他们也是最早将这种疾病归类为血管炎的人之一，但他们没有解释这种疾病是如何发生的。

英国的一名医生J. R. Gilmour，由于他在1941年观察到细胞增大，将这种疾病改名为巨细胞动脉炎。但直到十年后的1950年，梅奥诊所的医生Edward Kendall博士和Philip Hench医学博士因发现可的松而获得诺贝尔奖，重大突破才出现。由于可的松具有抗炎作用，因此成为GCA的主要治疗方法之一。然而，治疗并没有触及疾病的根源。

从一开始，科学家就惊讶地发现GCA与免疫系统有关。对身体功能至关重要的血管往往会逃避免疫细胞的炎症和损伤过程，研究人员将这一特征称为免疫赦免 ( immune privilege )。然而，GCA作用于血管，包括体内最大的动脉——主动脉。

近十年后，梅奥的另一位医生才对这种疾病进行了更仔细的研究。

梅奥风湿病学家和名誉医生Gene Hunder医学博士表示：

当我开始的时候，没有人对巨细胞动脉炎感兴趣，GCA没有被医生注意到，只是因为这种疾病没有被很好地定义。

如果你知道某件事，你会在病人身上看到它，并把它记录下来。如果你没有意识到，你就会让它过去。我认为这就是多年来巨细胞动脉炎所发生的情况。

他回忆起20世纪60年代中期在梅奥诊所见过的一位患者，当时患者的脉搏几乎摸不到，被诊断为主动脉炎症。他和一名住院医师详细检查了这个病例。然后，他们深入研究了医疗档案，找到了几名手臂或颈部脉搏较低但没有进一步诊断的患者的记录。他们进行了一项流行病学研究，该研究提供的证据表明GCA患者也常有主动脉炎症。

这一发现引起了医学界的注意。

Hunder指出：

我认为主动脉受累的事实对医生的打击更大，因为那是一根大血管，可能会有灾难性的副作用。

众所周知，GCA在女性中比男性更普遍，但没有人能预测谁会得。目前的一线治疗——皮质类固醇泼尼松与半个世纪前的治疗方法相同，但只能暂时缓解症状。

在血管炎中，一些症状消失并不罕见，但动脉中的炎症会继续下去。这种疾病的活动性随着皮质类固醇治疗而下降，但血管内仍然有炎症。

1990年，Weyand博士加入梅奥诊所，并很快看到了在明尼苏达州诊断和治疗许多GCA患者的科学机会，并研究这种疾病。

几年前，她和她的同事发现了一种蛋白质的问题，这种蛋白质似乎会导致GCA患者的免疫系统失控。

典型的免疫系统对引起感染或来源于癌细胞的抗原或毒素做出反应。虽然预防感染和癌症的免疫保护很重要，但免疫系统也需要内置刹车或免疫检查点，告诉免疫系统停止并防止过度反应。

Weyand博士和她的同事，包括Jörg J Goronzy医学博士发现PD-L1蛋白在GCA患者中表达较弱，阻止了向T细胞传递停止信号。这一发现使研究小组得出结论，GCA患者的免疫检查点被破坏，这解释了过度的炎症。

这成为了一篇具有里程碑意义的论文，因为它是第一篇关于与无功能的免疫检查点相关的人类自身免疫疾病的报告。

最近，她的研究团队有了另一项发现，进一步加深了对免疫系统的理解。他们发现第二种免疫检查点在GCA中不起作用。他们发现一种特定的配体，一种结合并激活免疫细胞上受体的分子，被困住了，不能到达免疫细胞的表面向免疫系统发出停止免疫的信号。

当这种被称为CD155的配体被捕获时，它会触发T细胞无限制的增殖。T细胞侵入并聚集在血管壁内。在那里，它们分泌细胞因子白细胞介素-9，进一步攻击和破坏血管。

他们现在看到第二个检查点不起作用。所以，这似乎就是为什么这些患者在他们不应该在的地方驱动主动脉的炎症反应的原因。

这项发表在《细胞医学报告》（Cell Reports Medicine）上的研究表明，缺乏CD155配体的免疫细胞也可以在血液和GCA病变中检测到，因此是这种疾病的新的生物标志物，可能有助于提高诊断。

更重要的是，研究人员在发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的另一篇论文中指出，血管组织的结构本身可以保护和培养GCA中诱发疾病的免疫细胞。这为潜在的GCA治疗提供了更多的信息。

Weyand博士指出，GCA免疫学方面的这些进展也与癌症有关。增强人体自身免疫反应的免疫疗法越来越多地被用于治疗各种癌症。

癌症患者与血管炎患者处于对立面，因为他们的免疫检查点(或刹车)工作得太好，阻止了免疫反应，而肿瘤利用了这一点。因此，肿瘤科医师会开出免疫检查点抑制剂来释放患者的免疫系统，以对抗癌细胞和肿瘤。

最终，知道如何针对有缺陷的免疫检查点，将为识别新的GCA治疗提供机会。Weyand博士的团队开发了一个临床前模型，该模型配备了人类动脉和一种称为免疫化身的人类免疫系统。该模型系统使研究人员能够更密切地研究GCA，监测炎症和测试抑制炎症的免疫疗法。

Weyand博士指出：

免疫化身对我们来说是大幅度的进步。这项研究改变了我们对巨细胞动脉炎发病机制的基本认识，并为一种全新的治疗方法铺平了道路。

附：该研究相关背景信息

免疫检查点受体/配体严格控制免疫应答的动力学、持续时间和强度，例如，检查点配体在肿瘤细胞上的高表达使肿瘤能够逃避免疫。免疫检查点阻断为癌症治疗带来了革命性变化，但也会引起免疫相关不良事件(irAEs)，通常与自身免疫性疾病相似。

因此，遗传性或获得性抑制性检查点缺陷可能与自发性自身免疫有关。自身免疫性血管炎巨细胞动脉炎(GCA)患者的抗原呈递细胞(APCs)上检查点配体PD-L1表达低，而阻断PD-1/PD-L1检查点可加重动脉炎，这支持这一观点。

GCA是一种中、大动脉自身免疫性血管炎，常累及主动脉。疾病特征包括血管壁肉芽肿性浸润，通常与多核巨细胞相关。浸润的血管中含有CD4+ T细胞和高度活化的巨噬细胞(Mφs)，血管壁对损伤产生适应性不良反应，形成管腔闭塞性内膜增生。CD4+ T细胞上异常表达的NOTCH1受体通过NOTCH-Jagged相互作用增强共刺激信号，促进T细胞从血管腔迁移到血管壁。病变T细胞产生一系列效应细胞因子，包括干扰素-γ (IFN-γ)、白细胞介素-2 (IL-2)、IL-22和IL-9。

自身耐受的丧失归因于免疫抑制性T调节性细胞的丧失，后者释放含有NADPH的外泌体来抑制邻近的CD4+ T细胞。年龄是一个确定的危险因素，50岁以后发病。根据系列活检研究，许多患者在接受免疫抑制治疗的情况下仍有难治性血管炎伴持续性炎症。

鉴于GCA的肉芽肿特征，Mφs是疾病过程的关键因素。循环单核细胞过度表达MMP-9并消化基底膜以进入血管外膜。GCA Mφs产生趋化因子和细胞因子，代谢活性较低，PD-L1表达密度较低，具有"允许性" APCs功能。

因此，该疾病过程依赖于CD80/ cd86依赖性共刺激来构建组织损伤性浸润，从而触发新生血管生成和管壁重塑。位于血管壁的m φ参与氧化应激的处理，并提供生长和血管生成因子，介导免疫介导的血管重构。

动脉粥样硬化和GCA之间的比较研究在将免疫细胞表型与功能和疾病联系起来方面提供了信息。在冠状动脉疾病中，葡萄糖是Mφs的主要能量来源，促进了高线粒体活性、细胞因子分泌和高PD-L1表达。动脉粥样硬化病变中积聚的m φ高表达检查点配体CD155，而过度活跃的CD155免疫检查点会损害宿主的抗病毒免疫。

总体而言，动脉粥样硬化病变募集并保留具有免疫抑制功能的m φ，而与GCA相关的“允许性”m φ形成鲜明对比。

跨膜糖蛋白CD155，又称脊髓灰质炎病毒受体(PVR)，是免疫球蛋白超家族成员之一，调节自然杀伤(NK)细胞黏附和效应功能。CD155在单核细胞、树突状细胞和肿瘤细胞上表达，提供负性信号，作为经典的免疫抑制配体发挥作用。

CD155与T细胞和NK细胞上的CD96、TIGIT和CD226表面受体结合。CD96和TIGIT是共抑制受体，CD226也可能传递共刺激信号。

在这里，该研究团队发现了一个GCA Mφs的缺陷，该缺陷导致患者的耐受性丧失，并增加了受累动脉的疾病活动度。

GCA Mφs在内质网保留抑制性配体CD155，具有较强的免疫刺激能力。这种功能失调的APCs改变了T细胞的分化，增加了记忆室中的CD96+ T细胞。CD4+ CD96+ T细胞在功能上可产生效应细胞因子IL-9，功能丧失和功能获得实验确定IL-9是血管炎症中的组织损伤分子。