中西医结合防治慢性肾脏病的思路与方法

       摘要：慢性肾脏病已经成为全球性公共健康问题，其发病率和病死率高，并明显增加心血管疾病的危险性，产生巨额的医疗费用。中西医结合防治慢性肾脏病有优势，但也存在不少困惑。中西医结合防治慢性肾脏病的思路和方法是：（1）加强单病种优化方案的研究；（2）加强确有疗效的新药开发研究；（3）加强中医药治疗肾脏病作用机制的研究；（4）加强有毒中药肾损害的机制及防治研究；（5）利用系统生物学的方法，探索肾本质的研究；（6）组织编写《慢性肾脏病中西医结合防治指南》；（7）大力宣传，重视普查，早期预防。提高中西医结合防治慢性肾脏病的诊疗水平。

1 慢性肾脏病的危害

       美国国立卫生院（NIH）的统计表明，慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）占美国医疗人群的7%，却占医疗预算费用总额的24%。终末期肾脏病（End-stage Renal Disease，ESRD）每人每年需要透析费用65000美元，预计2010年美国用于ESRD的费用将高达290亿美元[1]。目前我国尚无准确的CKD流行病学数据。据2005年北京市石景山地区40岁以上常住居民的统计学调查显示，CKD患病率为9.4%[2]。据此推算我国CKD病人超过1亿，ESRD病人超过300万。由于经济条件的限制，300万病人中仅有6万人接受肾脏替代治疗。据国家医保局统计，替代治疗每人每年费用10~13万人民币，就这仅仅2%ESRD病人每年的医疗费用就高达60~78亿，若ESRD全部接受替代治疗，医疗费用将高达3000亿~3900亿。CKD患者血肌酐（Scr）超过150µmol/L时，死于心血管并发症者是普通人群的15倍，尿毒症死于心血管并发症是普通人群的35倍。ESRD给社会和家庭造成沉重的经济负担，给患者本人造成终身遗憾。虽然ESRD目前无法治愈，但CKD还未进展到ESRD时，运用中西医结合的方法去积极干预，具有十分重要的意义。

2 中西医结合治疗CKD的优势与存在的问题

       中西医结合是中国特有的传统医学与西方医学自然渗透的产物，现实存在于我国中医院及相当一部分西医院的医疗实践中。许多肾脏病专家都在积极探索肾脏病治疗的中西医结合之路，如著名的肾脏病专家黎磊石院士开发研究中药提取物雷公藤多甙，为临床肾脏病的治疗提供有效的药物；陈香美院士获国家“十·五”科技攻关项目“IgA肾病中医证治规律研究”，为IgA肾病的中医证治规律提供科学证据。他们是肾脏病领域中西医结合的典范。中西医结合在肾脏病领域有明显的优势和取得显著的成绩，但也存在些问题和困惑。

2.1 中西医结合治疗CKD的优势  

       ⑴提高临床疗效，减少副反应。著名中西医结合肾脏病专家叶任高教授指出：“中西医结合要源于中医，而高于中医；源于西医，而高于西医”，这才是中西医结合的目标，也是中西医结合的优势所在。如难治性肾病综合征在使用泼尼松、细胞毒剂、ACEI、ARB等治疗的同时，应用雷公藤多甙或火把花根片、中药汤剂等中西医结合治疗，其疗效较单纯中医和西医显著提高。中药还可明显减轻大剂量激素引起的医源性柯兴氏综合征副反应，减轻环磷酰胺（CTX）引起的消化道反应及骨髓、性腺的抑制[3]。

       ⑵中西医结合一体化治疗。中医、西医对疾病的不同阶段的治疗，各有优势和劣势，中西医结合能取长补短，使病人得到一体化的治疗。如，IgA肾病表现为单纯性血尿时，西医无特异治疗，中医汤剂加火把花根或雷公藤多甙有比较好的疗效；在表现为中等蛋白尿和血尿时，以小剂量激素、ACEI加上中药汤剂或雷公藤多甙可有比较好的疗效；在大量蛋白尿时，则以大剂量激素、ACEI加中药汤剂、雷公藤多甙或火把花根治疗；出现细胞性新月体时，则以大剂量激素冲击治疗；在出现慢性肾衰竭（Chronic Renal Failure, CRF）1、2期，以中药汤剂口服、中药保留灌肠及中药熏洗配合降压减轻肾脏“三高”等治疗；到尿毒症期以替代治疗为主，中药配合改善营养等的中西医结合治疗。因此，中西医结合在疾病各个不同阶段切入，各施所长才能得到最佳的一体化治疗。

       ⑶西医辨病与中医辨证相结合，提高了对肾病治疗敏感性及预后的判断。例如肾病综合征不同的病理类型都可以表现脾肾阳虚等证型，而微小病变的脾肾阳虚证对治疗反应好，预后好，局灶节段硬化的脾肾阳虚证对治疗反应差，预后差。西医诊断下的中医辨证，提高了中医对肾病预后的认识。

2.2 存在的问题和困惑  

       ⑴中西医结合治疗CKD的方法还缺乏循证医学证据。尽管中西医结合治疗各种肾脏病报道很多，但很大部分都停留在专家个人的经验和各自单位的临床观察，没有进行多中心大样本随机双盲的临床试验，其疗效的客观性很难确定。

       ⑵其疗效机制还是“黑箱理论”。中药的成份复杂，经过炮制、配伍、煎煮、体内代谢后，成份的变化更是不得而知。因此，中药很难用单一指标去考察其疗效，作用机制不明。中药治疗的基础上，再加上西药治疗，其疗效机制更是不清楚。因此，中西医结合治疗CKD的疗效机制只能用“黑箱理论”去解释。

       ⑶行业内尚无《中西医结合防治慢性肾脏病指南》，中西医结合治疗CKD无规可循，中西医结合肾科医生临床诊疗缺乏权威的参考和指引，医患安全性差。

       ⑷基础理论研究还迷惘：中医学的特点是辨证论治，其“证”的研究是中医基础理论的核心，是中医现代化的瓶颈。但目前对肾虚证等“证”的研究还没有找到特异性的客观指标，离“证”的本质，还有很大距离。

       ⑸还没有形成中西医结合医学理论。目前中医临床是以“整体观念”为主导思想，以辨证论治为特色的系统论思想指导实践；西医是以“还原论”为主导思想，以逻辑思维为特征，以实验手段为主要研究方法，借助物理学、化学、生物学等手段来指导实践[4]。中医、西医都是在各自的理论指导下，现在还没有形成中西医结合医学理论，新理论的形成还有待漫长的时日。

3 中西医结合防治慢性肾脏病的思路与方法

3.1 加强中西医结合治疗CKD单病种优化方案的研究  

       中西医结合治疗肾病的报道很多，疗效也比较好，但现在没有中西医结合治疗CKD的优化方案出台。国家“十一五”科技支撑计划已经开始资助中医肾病临床优化方案的研究，如杭州市中医院王永钧教授牵头的11家医院肾科参与的“慢性肾脏病3期中医证治优化方案的示范研究”和上海中医药大学龙华医院陈以平教授牵头的“中医综合治疗膜性肾病多中心前瞻性临床研究”[5]。他们的研究方法和结果将为中西医结合治疗CKD优化方案的研究提供借鉴。另外，建议政府卫生行政部门、科技部门以及企业以各种形式支持中西医结合肾病优化方案的研究，为编写中西医结合防治肾病指南提供证据，为政府和卫生行政部门的决策提供依据，为行业诊治CKD提供最有效的方法，提高肾病的诊疗水平。研究优化方案时，注意以下问题：

       ⑴为了使临床试验信息透明化，提高研究的社会公信度，请在临床试验开始前，在WHO ICTRP认证的临床试验注册中心注册；

       ⑵为了优化出最佳的方案，请在做优化方案时，先将专家的经验在协作组内讨论，并在协作组外征求中医肾病专家、西医肾病专家、肾脏病理专家、免疫学专家、药理专家、统计学专家、医学经济学专家、伦理委员会、以及护理专家的意见。优化方案制定后，进行多中心、大样本、随机对照盲法的临床试验，客观评价其方案的疗效和安全性。第一次临床试验结果出来后，针对临床试验存在的问题，将方案再优化再试验直至优化出满意的方案。

       ⑶CRF应按原发病进行单病种优化研究。CRF是多种病因引起的临床综合征，病因不同，其进展的机制和速度不一样，临床疗效和预后也存在差异。因此，CRF应按其原发病分类进行优化研究。另外，原发性肾病综合征和慢性肾小球肾炎也要按病理类型进行单病种优化方案的研究。

3.2 加强确有疗效的新药开发研究  

       目前已开发上市治疗肾病的中成药有雷公藤多甙片、肾炎康复片、尿毒清、肾炎四味片、黄葵胶囊等，但还不能满足临床的需要。为了丰富临床医生治疗肾病的手段，满足临床患者的需要，扩大中西医结合治疗肾病在国际肾病界的影响，要加强确有疗效、安全的中药新药开发研究[6]。中药新药开发应注意以下问题：

       ⑴临床疗效是新药的生命，只有疗效好、安全，才会在医疗市场周期长，经久不衰；

       ⑵组方药味不要太多，最好在8味以下，4-6味最好。因为药味太多，工艺复杂，服药量大，不便于控制成本和患者长期服用；

       ⑶掌握新药的最新分类，根据新药分类的不同在药学和毒理研究的要求不一样，请及时到国家食品药品监督管理局的网站上去查询；

       ⑷组方的药物如果是没有质量标准的地方药材要先做该药的质量标准；

       ⑸中药新药临床适应证应先确定西医的病名下的中医证型，不能只有西医的病名，没有中医的证型；

       ⑹药效学研究如果没有公认的动物模型，自创的动物模型要有相关专家论证；

       ⑺临床试验方案要参照《中药新药临床试验的指导原则》，若该原则没有的病种，临床试验方案要请相关专家论证；

       ⑻对照药的选择，最好是同类最有效的中药，没有同类的中药要选择公认有效的西药，对照药是不同的剂型要做双模拟。

3.3 利用系统生物学的方法

       探索肾本质的研究  中医理论的核心是辨证论治，“证”本质的研究是中医现代化的突破口。自20世纪80年代以来，对肾阴虚证、肾阳虚证进行了CAMP、GAMP、内分泌、免疫、基因等深入的研究，取得了很大的成绩，但还没有找到肾虚证的特异指标。系统生物学是以基因组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学、表型组学及生物信息学等组成，通过生物信息学把基因、蛋白质、代谢产物及表型等横向的研究结果整合起来，采用系统的，综合的思路和手段从整体水平上动态的对一个集合体的存在特征、活动规律和相互联系加以描述。中医传统理论最具特色的就是“整体观”、“辨证观”，与现代的系统生物学思路不谋而合[7]。因此，利用以功能基因组学和蛋白质组学为核心的系统生物学方法，将为中医肾虚证本质的研究提供科学的客观依据。

3.4 加强中医药治疗CKD作用机制的研究  

       中医药治疗肾脏病作用机制的研究是目前热点，许多肾病工作者研究治肾中药的复方或单味药对肾病理和功能的改善作用，对细胞因子和基因的调节作用，为临床寻找有效的药物，做了大量有意义的工作。鉴于中药是多成分、多靶点、多途径、多效应，因成份复杂，很难判断是有效或无效成份，也很难用单一指标考察其疗效，对它的代谢途径不清楚，半衰期不明，其疗效机制还是用“黑箱理论”去解释。所有的汤剂都是每天服用二次，所有的中成药都是每天吃三次。鉴于目前的技术和方法所限，这种研究要延续很长一段时间。前面所述的系统生物学方法与中药多成份、多途径、多靶点、多效应相吻合。但技术条件要求比较高，建议有条件的单位用系统生物学的方法去探讨中医药治疗肾病的疗效机制，为肾脏病领域予以借鉴。

3.5 加强马dou铃酸等有毒中药肾损害的机制及防治研究  

       早在1964年吴松寒等报道2例服用含关木通的药物引起急性肾衰竭，随后也有报道，但例数少，未引起重视。1993年，Vanhe rweghem等发现9例妇女食用中药成份的减肥食品后出现肾间质纤维化，其中2例初诊时已为ESRD，经对其药物分析发现，减肥药物含马dou铃酸，引起医学界的重视。国内谌贻璞教授等作过较为深入的研究。含马dou铃酸的中药有马dou铃、天仙藤、青木香、关木通、广防己等。其他引起肾损害的中药还有苦参、补骨脂、土牛膝、川楝子、苍耳子、枳实、白头翁、夏枯草、昆明山海棠、厚朴、牵牛子、草乌、巴豆、使君子、土贝母等。肾损害表现为急慢性肾功能衰竭及肾小管间质的纤维化[8]。引起世界范围内对中草药的安全性产生怀疑，甚至有的不敢用中药。其实这些引起损害除药物本身外，与剂量过大、使用时间过长、不是在中医理论指导下用药有关。因此，必须研究可能引起肾损害的中草药的产地、服药时间、剂量、配伍关系，禁止确有肾损害的药物如关木通、马dou铃等中药及其制剂在市场上流通，进一步研究可能引起肾损害的机制，寻找有效的防治方法，为临床提供治疗肾病安全有效的中药。

3.6 组织编写《慢性肾脏病中西医结合防治指南》  

       西医有美国组织编写的《慢性肾脏病及透析的临床实践指南》，2005年世界卫生组织已经开始组织中国中医药学界专家撰写《中医临床指南》，希望该临床指南既符合国际通用的疾病标准，又能体现辨证论治的中医药特色，成为标准化、国际化的中医临床实践指导性文件，该工作目前还在进行中。现在最大的问题是临床证据不足[9]。建议国家卫生行政部门及中国中西医结合肾脏病学会牵头，中华肾脏病学会、中华中医药学会肾病专业委员会等专业委员会的中西医结合肾病专家、中医肾病专家、西医肾病专家、肾脏病理专家、免疫学专家、医学经济学专家、统计学专家、流行病学专家、护理专家、卫生决策部门专家参与，以中西医结合治疗CKD比较成熟的病种，以病证结合的方式，以公认的诊断标准和疗效评价标准，并对证据进行分级，为临床医生提供权威性、实用性、可操作性中西医结合防治CKD指南。

3.7 加大宣传，重视普查，早期预防  

       CKD患病率高，心血管并发症和病死率高及医疗费用高，却知晓率不足10%。有的人一生没有检查过尿，肾脏有没有问题一无所知。因此，2006年国际肾脏病学会（ISN）和国际肾脏基金联合会（IFKF）联合倡议，将每年3月份的第二个星期四定为“世界肾脏日”，目的就是唤起全球各界人士对CKD的高度关注。中华医学会肾脏病分会已经在媒体开展宣传、举行讲座、组织普查。还有待其他相关学会及政府部门积极行动起来，加大宣传，引起社会的广泛重视，并组织专业人士参与大规模尿常规普查。及早建立我国在临床广泛应用检测肾小球滤过率(GFR)的方法，对可能引起CKD的住院病人和体检者要进行GFR评价。对高血压病、 糖尿病、痛风等引起继发性肾脏病的因素及早进行预防；对已有肾脏病要积极干预治疗，防止肾损害的进展；对3、4、5期的CKD要防止心血管事件等并发症。所有的中西医结合肾病工作者行动起来，为CKD的防治作出应有的贡献。

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