中西医联合治疗帕金森氏病（上篇）——西医治疗

一、定义

       帕金森病，又名震颤麻痹，是一种常见于中老年的神经变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主要特征。于1817年南英国医生James Parkinson首先系统描述。

二、病因及发病机制

       1、遗传因素： 20世纪90年代后期，学者发现意大利、希腊和德国的家族性帕金森病患者存在第4号染色体长臂4q21-23的á-突触核蛋白（á-synuclcin）基因突变，呈常染色体显性遗传，其表达产物是路易小体的主要成分。到目前已有6个与家族性帕金森病相关的致病基因被克隆，除á-synuclein（PARK l）基因外，还有Parkin（PARK 2，6q25.2，27）、泛素碳末端脱氢酶-Ll（UCH-L1） （PARK 5，4p14）、PINK1（PARK 6）、DJ-1（PARK 7，lp36）、LRRK2（PARK 8， 12pll.2q13.1） 基因。á-synuclein和LRRK2基因突变呈常染色体显性遗传，Parkin、PINK1.DJ-1基因突变呈常染色体隐性遗传。UCH-LI基因突变日前只见于一个德国家庭2名同胞兄妹，其遗传模式尚不明确。绝大多数上述基因突变未在散发性病例中发现，只有LRRK2基因突变见于少数（1.5%~6.1%）散发性帕金森病。基因易感性如细胞色素P45O2D6基因等可能是帕金森病发病的易感因素之一。目前认为约10%的患者有家族史，绝大多数患者为散发性。

       2、环境因素： 20世纪80年代初发现一种嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶（MPTP）可诱发人和其他灵长类动物出现典型的帕金森综合征表现，其临床、病理、生化及对多巴胺替代治疗的反应等特点均与人类原发性帕金森病甚为相似。MPTP在脑内经B型单胺氧化酶（MAO B）作用转变为强毒性的1-甲基-4-苯基-毗啶离子（MPP1），后者被多巴胺转运体（DAT）选择性地摄入黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体呼吸链复合物I活性，使ATP生成减少，并促进自由基生成和氧化应激反应，导致多巴胺能神经元变性、丢失。MPTP在化学结构上与某些杀虫剂和除草剂相似，有学者认为环境中与该神经毒结构类似的化学物质可能是帕金森病的病因之一，并且通过类似的机制造成多巴胺能神经元变性、丢失。机体内的物质包括多巴胺代谢也会产生某些氧自由基，机体内的抗氧化功能（如还原型谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶等）可以有效地清除这些氧白由基等有害物质。可是在帕金森病患者的黑质中存在的复合物I活性和还原型谷胱甘肽含量明显降低，氧化应激增强，提示抗氧化功能障碍及氧化应激可能与帕金森病的发生、发展有关。

       3、神经系统老化 ： 帕金森病主要发生于中老年人，40岁以前发病少见，提示衰老与发病有关。有资料显示30岁以后，随年龄增长，黑质多巴胺能神经元开始呈退行性变，多巴胺能神经元渐进性减少。尽管如此，其程度并不足以导致发病，老年人群中患病者也只是少数，所以衰老只是帕金森病的促发因素。目前认为帕金森病并非单一因素所致，而是多因素交互作用。除基冈突变导致少数患者发病外，基冈易感性可使患病几率增加，但并不一定发病，只有在环境因素及衰老的共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、蛋白酶体功能紊乱、免疫/炎症反应、钙稳态失衡、兴奋性毒性、细胞凋亡等机制导致黑质多巴胺能神经元大量变性、丢失、以致发病。

三、流行病学

       我国65岁人群患病率为1000/10万，随年龄增加而升高，男性稍高于女性。

四、病理

       1、组织病理： 主要表现两大病理特征，其一是黑质多巴胺能神经元及其他含色素的神经元大量变性丢失。黑质致密区多巴胺能神经元丢失最严重，出现临床症状时丢失至少达50%以上。其他部位含色素的神经元，如蓝斑、脑干的中缝核、迷走神经背核等也有较明显的丢失；其二是在残留的神经细胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewybody），由细胞质蛋白质所组成的玻璃样团块，其中央有致密的核心，周围有细丝状晕圈 （ filamentous halo）。á-synuclein是路易小体的重要成分。

       2、生化病理： 黑质多巴胺能神经元通过黑质一纹状体通路将多巴胺输送到纹状体，参与基底节的运动调节。由于帕金森病患者的黑质多巴胺能神经元显著变性丢失，黑质一纹状体多巴胺能通路变性，纹状体多巴胺递质浓度显著降低，出现临床症状时纹状体多巴胺浓度一般降低80%以上。多巴胺递质降低的程度与患者的症状严重度相一致。纹状体中多巴胺与乙酰胆碱（ACh）两大递质系统的功能相互拮抗，两者之间的平衡对基底节运动功能起着重要调节作用。纹状体多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进。这种递质失衡与皮质一基底节一丘脑一皮质环路活紊乱和肌张力增高、动作减少等运动症状的产生密切相关。中脑一边缘系统和中脑一皮质系统的多巴胺浓度的显著降低可能是智能减退、情感障碍等高级神经活动异常的生化基础。多巴胺替代治疗药物和抗胆碱药物对帕金森病的治疗原理正是基于纠正这种递质失衡。

五、临床表现

       本病多于60岁以后发病，偶有30岁以下发病者。隐匿起病，缓慢进展。症状常始及一侧上肢，逐渐波及同侧下肢，再波及对侧上肢及下肢。

       1、静止性震颤：带为首发症状，多始及一侧上肢远端，静止位时出现或明显，随意运动时减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失。典型表现是拇指与屈曲的示指间呈“搓丸样”动作，频率为4~6Hz。令患者一侧肢体运动如握拳或松拳，可使另一侧肢体震颤更明显，该试验有助于发现早期轻微震颤。少数患者可不出现震颤，部分患者可合并轻度姿势性震颤。

       2、肌强直： 指被动运动关节时阻力增加。其特点为被动运动关节时阻力大小始终一致，而且阻力大小基本不受被动运动的速度和力量的影响，类似弯曲软铅管的感觉，故称“铅管样强直”；在有静止性震颤的患者中可感到在均匀的阻力中出现断续停顿，如同转动齿轮感，称为“齿轮样强直”。四肢、躯干、颈部肌强直可使患者出现特殊的屈曲体姿，表现为头部前倾，躯干俯屈，一卜肢肘关节屈曲，腕关节伸直，前臂内收，下肢髋及膝关节均略为弯曲。

       3、运动迟缓： 指随意动作减少，动作缓慢、笨拙。早期表现为手指精细动作如解纽扣、系鞋带等动作缓慢，逐渐发展成全面性随意运动减少、缓慢，晚朝因合并肌张力增高致起床、翻身均有困难。体检可见面容呆板，双眼凝视，瞬日减少，呈现“面具脸”；口、咽、腭肌运动障碍，语速变慢，语音低调；书写时字越写越小，呈现“写字过小征”；做快速重复性动作如拇、示指对指时可表现运动速度和幅度进行性降低。

       4、姿势步态障碍： 指平衡功能减退、姿势反射消失引起的姿势步态不稳、易跌跤。这一症状是病情进展的重要标志，对治疗反应不佳，是致残的重要原因。在疾病早期，表现为走路时患侧下肢拖曳，上肢摆臂幅度减小或消失。随着病情的进展，步伐逐渐变小变慢，启动、转弯或跨越障碍时步态障碍尤为明显，自坐位、卧位起立困难。有时行走中全身僵住，不能动弹，称为“冻结”现象。有时迈步后，以极小的步伐越走越快，不能及时止步，称为前冲步态或慌张步态。

       5、其他： 自主神经症状常见，如便秘、出汗异常、性功能减退和溢脂性皮炎（脂颜）等。吞咽活动减少可导致口水过多、流涎。近半患者伴有抑郁和（或）睡眠障碍。约15%~30%的患者在疾病晚期发生痴呆。

六、实验室检查

       血、脑脊液常规检查均无异常，CT、MRI检查亦无特征性改变，功能性脑影像PET或SPECT检查有辅助诊断价值。以18F一多巴作示踪剂行多巴摄取功能PET显像可显示多巴胺递质合成减少；以125I-?-CIT、99mTc-TRODAT-1作示踪剂行多巴胺转运体（DAT）功能显像可显示功能显著降低，在疾病早期甚至亚临床期即能显示降低；以123I-IBZM作示踪剂行D2多巴胺受体功能显像其活性在早期呈失神经超敏，后期低敏。另外，通过基因检测。技术可能在少数家族性PD患者中发现基因突变。

七、诊断

       诊断标准有：UK脑库诊断标准、中国诊断标准、日本诊断标准、欧盟诊断标准等。目前主要采用英国脑库PD诊断标准：

       1、纳入标准：运动迟缓（随意运动↓，进行性言语和重复动作幅度变小），至少符合下列表现之一：①肌强直；②4～6Hz静止性震颤；③姿势不稳（并非由视觉、前庭功能、小脑或本体觉障碍引起）。

       2、支持标准：①单侧起病；②存在静止性震颤；③进行性病程；④症状长期不对称，起病一侧症状最明显；⑤L-dopa反应良好（70％～100％）；⑥L-dopa诱导的舞蹈症；⑦对L-dopa有反应持续5年或以上；⑧临床病程10年以上。

       3、排除标准：①反复卒中史，帕金森样症状阶梯性加重；②反复头部外伤史；③明确脑炎病史；④症状出现是有镇静药物治疗史；⑤症状持续缓解；⑥3年后仍表现为严格单侧症状；⑦核上性麻痹；⑧小脑症状；⑨早期严重的自主神经功能障碍；⑩早期严重的痴呆、记忆、语言和行为异常；⑪Babinski征阳性；⑫CT检查发现有小脑肿瘤或交通性脑积水；⑬大剂量L-dopa治疗无反应（排除吸收不良）；⑭MPTP接触史。

八、鉴别诊断

       主要需与其他原因引起的帕金森综合征鉴别。在所有帕金森综合征中，约75%为原发性帕金森病，约25%为其他原因引起的帕金森综合征。帕金森病的临床与病理诊断符合率约为80%，提示帕金森病的临床特征包括：症状/体征不对称、静止性震颤、对多巴胺替代治疗敏感。

       1、继发性帕金森综合征：共同特点是有明确病因可寻，如感染、药物、中毒、脑动脉硬化、外伤等，相关病史是鉴别诊断的关键。继发于甲型脑炎（即昏睡性脑炎）后的帕金森综合征，目前已罕见。多种药物均可引起药物性帕金森综合征，一般是可逆的。拳击手中偶见头部外伤引起的帕金森综合征。老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征，患者有高血压、动脉硬化及卒中史，步态障碍较明显，震颤少见，常伴锥体束征。

       2、伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合征：不少神经变性疾病具有帕金森综合征表现。这些神经变性疾病各有其特点，有些有遗传性，有些为散发性，除程度不一的帕金森症状外，还有其他症状，如不自主运动、垂直性眼球凝视障碍（见于进行性核上性麻痹）、直立性低血压（Shy-Drager综合征）、小脑性共济失调（橄榄脑桥小脑萎缩）、发病早且严重的痴呆（路易小体痴呆）、角膜色素环（肝豆状核变性）及皮质复合感觉缺失和锥体束征（皮质基底节变性）等。另外，所伴发的帕金森症状，常以强直、少动为主：静止性震颤很少见，对左旋多巴治疗不敏感。

       3、其他：早期患者需与特发性震颤、抑郁症、脑血管病鉴别。特发性震颤较常见，1/3有家族史，各年龄段均可发病，姿势性或动作性震颤为唯一表现，无肌强直和运动迟缓，饮酒或用普萘洛尔后震颤可显著减轻。抑郁症可伴有表情贫乏、言语单调、随意运动减少，但无肌强直和震颤，抗抑郁剂治疗有效。早期帕金森病症状限于一侧肢体，患者常主诉一侧肢体无力或不灵活，若无震颤，易误诊为脑血管病、仔细体检易于鉴别。