糖皮质激素在呼吸系统疾病中应用

糖皮质激素作为抗炎治疗的主要药物，尤其吸入性激素已被广泛应用于呼吸系统疾病的治疗中。本文将分别介绍糖皮质激素在间质性肺疾病、急性肺损伤及阻塞性肺疾病中的应用。

一、在间质性肺疾病中的应用

  【1】特发性肺纤维化

  特发陛肺纤维化(IPF)是一种相对患病率较低且病因不明的、病死率较高的慢性间质性肺疾病中的特殊类型，临床特点表现为进行性加重的呼吸困难，病变一般仅局限于肺部，且病理和(或)影像学特点符台普通型间质性肺炎，患病年龄大多在40 -70岁，男性患病率(10.7/10万)相对高于女性(7.4／10万)，中位生存时间仅为2-5年。杭州市红十字会医院呼吸内科何飞

   

  2011年ATS/ERS/JRS/ALAT最新出台了IPF诊治指南。相比2000年制订的指南，新指南更客观的参考近年研究数据，依据研究的规模、质量(参与研究的中心数、患者数、疗效及不良反应)等将指南所参考的循证学证据等级化，由临床呼吸、影像、病理、流行病学等多学科专家共同制定完成。

   

新版指南指出，遗传、年龄、吸烟、环境(金属或木质粉尘)、胃食管反流病及病毒感染均为IPF发生发展的可能因素。新版指南关于IPF的诊断更重视HRCT影像学资料，其诊断标准为：①HRcT提示病变位于双侧胸膜下、以基底部为主的网格影，无普通型间质雎肺炎的否定性所见，可考虑疑似普通型间质性肺炎；②如符合①的条件，并伴有蜂窝样影像(伴或不伴有牵拉的支气管扩张)，可诊断普通型问质性肺炎；③普通型间质性肺炎的HRcT影像学否定性所见为：上中肺野病变显著、沿支气管血管束分布、磨玻璃影为主、弥漫性小结节影、散在／弥漫囊状影、“马赛克”影、肺段或肺叶的实变等；④当影像学表现疑似普通型间质性肺炎或与其特征性影像不符时，可进一步行外科肺活检．依靠组织病理学标准诊断普通型间质性肺炎。

新版指南废除了老版指南针对未进行外科肺活检患者诊断IPF的诊断标准，强调了临床呼吸科、影像学以及病理学多学科协作可增加IPF的确诊率，提高了HRcT在IPF诊断中的地位，有利于IPF患者的早期诊断，同时亦为治疗争取了时间。

      目前尚无令人信服的有关单用糖皮质激素治疗IPF患者的随机对照研究发表。回顾性研究证实单独应用糖皮质激素在改善生存率上无明显优势，因此新版指南暂不推荐单一应用糖厦质激素治疗IPF，但少数病人既往未曾应用糖皮质激素治疗，于治疗初期、急性加重、诊断不清、试验治疗或与NsIP混淆时应用糖皮质馓素可能有效。

    较多研究集中在糖皮质激素联合免疫调节剂治疗的疗效评价上，一项回顾性的小样本研究中表明泼尼松联台硫唑嘌岭治疗对患者可能有效。研究证实糖皮质激素联台硫唑嘌呤或环磷酰胺治疗与单一应用糖皮质激素相比均可明显改善生存率．由于研究中患者按照最新制定的诊断标准并不符合IPF，故结果存在一定混淆性。两项有关应用环磷酰胺治疗的回顾陛对照研究也已发表。其中一项164例的研究比较糖皮质激素联合治疗组与未治疗组在生存率上无差异。而另一个82例的研究比较糖皮质激素联用环磷酰胺治疗与单一应用糖皮质激素的差异，结果发现联合治疗在改善生存率上存在一定优势。目前的研究结果存在一定差异性，考虑免疫调节剂本身的副作用以及对IPF发病率的影响．新指南暂不建议采用糖应质激素和免疫调节药的联台治疗方案。一项随机对照试验比较已经受泼尼松和硫唑嘌呤治疗的患者联合应用大剂量乙酰半胱氨酸或安慰剂治疗的结果，发现应用乙酰半胱氨酸第12个月，患者的肺活量及弥散量降低的水平较对照组有所减弱，但就病死率或其他如生活质量、运动生理、气短或影像学方面元明显差异。但该研究存在失访率约高达30％的缺陷，观察疗效的临床特征不明显，以及缺少真正的“未治疗组”。出于硫唑嘌呤的副作用，影响患者患病率，且从循证学论据不充分的方面考虑，指南中也未推荐在大部分患者中采用糖皮质激素联合硫矬嘌呤和z酰半胱氨酸的治疗方案，而在少数患者中如愿意接受可能存在的副作用，哪怕疗效甚微仍坚持用药，则可能同意应用。有羌糖皮质馓素联合免疫倜节剂治疗方面存在较大争议，需要更大型的研究结果、更多的临床数据给予支持论证。

    近年在间质陛肺疾病药物治疗领域的研究热点还集中在抗纤维化及抗氧化等方面。日本已批准吡菲尼酮(pirfenidone)用于IPF的治疗，其主要作用为抗纤维母细胞增殖从而达到抗纤维化作用。N-乙酰半胱氨酸(NAc)作为抗氧化药也已应用于肺纤维化的临床治疗。

   

IPF急性加重的治疗 

 (1)诊断为IPF的患者如在1个月内出现①呼吸困难加重，②HRcT见蜂窝肺+新出现的磨玻璃影、浸润影；③动脉血氧在相同检测条件下降低10mmHg以上，具备上述3项的全部即可诊断，但必须除外肺感染、气胸、恶性肿瘤、肺栓塞和心力衰竭等病因。

    (2）参考项目①cRP、LDH升高．②Kll-6、sP-A、sP-D等升高。有关IPF急性加重预后的研究表明，早期出现急性加重的IPF患者累积生存时间最多不到2年，中位生存时间但为2.5个月，无急性加重的IPF患者生存时间则明显延长。

        尽管目前大剂量糖皮质激素已常规用于IPF急陛加重的治疗，但还缺乏随机双盲、安慰剂对照的研究来评价其疗效。多数临床观察表明，糖皮质激素冲击治疗可明显改善绝大部分患者氧合指数。虽然大剂量糖皮质激素浩疗IPF急性加重尚缺乏较高级别的循证医学资料支持，但新指南仍以低级别推荐其为首选治疗药物。某些研究在使用糖皮质激素的同时合用丁环孢素A和抗凝治疗．但尚不能证宴联合治疗方案的优越。关于糖皮质激素使用的剂量、给药方式以及疗程．新指南中尚未明确。目前国内常用糖皮质激素治疗方案  甲泼尼龙起始冲击剂量推荐为每日0 .5-1g，静脉滴注，连续3天后改为1-2mg/(kg·d)，通常为每日120mg，分次静脉注射，以后改为每日渡尼松40～60mg或甲泼尼龙32～48mg口服，4～8周后逐渐减至维持量。具体剂量以及调整的速度应根据患者的病情及疗效而定。一般HRcT影像学为周边型治疗效果较好，而对多灶型或弥漫型治疗效果差。

    IPF患者自诊断之日起，即应准备肺移植治疗。如出现低氧血症或呼吸衰竭并同时给予长期氧疗支持，如存在如肺动脉高压、胃食管反流症等并发症，也应给予相应治疗。

 

  【二】特发性间质性肺炎的其他亚型

      1  非特异性间质性肺炎

    (1)诊断：非特异性间质陡肺炎(NsIP)应综合临床、放射影像学、病理等多学科的资料才能诊断。具体诊断依据如下①除外已知病因引起的ILD，特别是cTD-ILD、慢性过敏性肺泡发等，即符合IIP。②慢性或亚急性起赢，可发生于任何年龄。③临床主要表现为咳嗽、呼吸困难，部分病人可有乏力、发热。④肺HRcT表现为双肺下野的磨玻璃影和网状影，伴牵拉性支气管扩张，病变常沿支气管血管束分布。⑤组织病理学表现为时相一致、不同程度的炎症和纤维化，无uIP、DIP或AIP的特征性所见。

    上述依据中，缺乏组织病理学资料不能确诊NsIP。需要注意的是，NsIP是胶原血管病肺损伤最常见的组织学所见，如首先累及肺脏，而其他脏器受累不明显且实验室检查不能提供有力的风湿性疾病证据时可能暂时被诊断为特发陛NsIP，随着疾病的进展才能得到确诊。

    (2)治疗虽然目前尚无公认的NsIP药物治疗方案，但临床应用最普遍的是糖皮质激素和免疫抑制药，糖皮质激素单独应用为首选。

    NsIP的细胞型、混台型和纤维化型3种类型往对激素治疗反应上存在较大差异。HRcT有大量磨玻璃影以及病理为细胞型的NsIP患者，糖皮质激素治疗反应好以网状为主的纤维化型患者糖皮质激素治疗反应可能较差，有时与IPF相似；而混合型在二者之间。NsIP的药物治疗应注意以下问题：①糖皮质馓素作为治疗的首选，应强调个体化，②对于没有糖皮质激素禁忌证的患者，应尽早使用．③不推荐糖皮质激素长时间高剂量使用．④对于糖皮质激素反应不好或纤维化型的患者可以考虑联旨使用免疫抑制药，如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。

    推荐具体治疗方案起始口服泼尼松40—60mg/d或0.75一lmG/kg，根据治疗反应逐渐减量，一般1～3个月后减至每日20—40mg，4—6个月后撼至维持量10-15mg／d，总疗程1年。

  

2 隐源性机化性肺炎

  (1)诊断：当患者有以下临床表现时应注意COP的可能性。①亚急性起病，②持续性干咳、不同程度的呼吸困难，双肺可闻及velcro哆音，无杵状指，③胸部x线主要表现为弥漫分布的肺泡和(或)肺间质浸润影，具有多发性、多形眭性、多变性．尤其是阴影的游走性最为重要，且无蜂窝肺；③BALF中淋巴细胞比例增高，cD4／cD8降低；⑤抗感染治疗无效，即除外感染性疾病：⑥不符合外源性过敏眭肺泡炎、慢性嗜酸眭粒细胞肺炎、非特异性间质性肺炎、风湿性疾病所致肺损伤、细支气管肺泡癌等非感染性疾病的诊断。本病的确诊需要外科肺活检的组织病理学资料。如患者不能耐受或拒绝外科肺活检，应有TBLB和(或)经皮肺活检取材的活组织标本，其组织病理学表现为机化性肺炎时，尚可考虑c0P的临床诊断。由于本病对糖皮质激素治疗反应良好，若治疗效果显著则更支持c0P的诊断。

    (2)治疗糖应质激素是治疗cOP的有效药物。关于c0P的糖皮质激素应用的剂量和疗程目前尚缺乏公认的国际、国内统一标准，但临床中多选择以下方案。

    初治非重症cOP患者时可采用如下方案“口服泼尼松0 75mg/(kg- d)开始，4周左右；然后O.5mg/Kg-d，4—6周；再20mg／d，4—6周；此后可根据病隋的稳定情况逐渐减至维持剂量5—10mg/d．总疗程般为6一12个月。对于病情较重的病例，可先用甲泼尼龙2mg(kg.d)，静脉注射3—5d，之后改为泼尼松0.75mg/(Kg.d)口服，疗程方案同上。一般糖皮质激素治疗48H后可出现临床症状的改善，肺部浸润影在治疗数周后吸收、消散。应注意当剂量减至20mg/d以下时易出现复发，应加强随访。复发并不影响生存率和肺功能。复发多在减量到20mg后，再用糖皮质激素仍然有效，因此复发时的治疗多从激尼松20mg/d开始，2～3个月后缓慢喊量。

    需要强调的是．肺结核、特殊病原体引起的肺炎．甚至是细支气管肺泡癌等疾病经糖皮质激素治疗后部分病例可能出现短暂的病情缓解和肺部阴影明显减少．但随后的病情恶化是严重的。因此，对肺部有多发阴影，经抗感染治疗无效后就简单、武断地考虑COP，井在无充分证据的情况下又施以糖皮质激素治疗是绝对不可取的。

 

(三}结节病

  结节病是一种原因未明的以非干酪性肉芽肿为病理特征的多系统疾病，可累及肺、淋巴结、肝、脾、皮肤、神经系统及心脏等几乎全身各个器官及系统。目前多认为其发病机制与细胞介导免疫系统紊乱有关。临床表现缺乏特异性，85％～95％的肺结节病患者胸部影像异常，近20％一50％的患者出现呼吸困难、咳嗽、胸痛等啐吸系统症状。本病预后良好，69％一80％的I期结节病患者可自行缓解，Ⅱ期的自然缓解车为50％一60％，Ⅲ期和Ⅳ期则较步能自然缓解。慢性进行性结节病可侵犯心、脑重要器官，引起广泛肺纤维化导致患者死亡。本病的病死率约为5％。

    

糖皮质敏素治疗适应证

  (1)绝对适应证：①眼结节病，②中枢神经系统结节病，③心结节病；④肺弥漫眭结节病；

⑤脾功能亢进；⑥顽固性高钙血症。

    (2)相对适应证：①进行性或伴有症状的肺门淋日结肿大，②破溃的皮肤或淋巴结病变，

③鼻、咽、支气管和关节病变者；⑨有较明显全身症状者，⑤持久性面神经麻痹。

    针对肺部病变，ATs，ERs建议  I期无症状的患者不必治疗．系统性治疗推荐用于Ⅱ期和Ⅲ期有症状的患者，或者是Ⅱ期和Ⅲ期具有典型的肺功能恶化和(或)胸部x线变化的患者。Ⅳ期晚期肺部纤维化的患者预后差．对系统性治疗反应差。但是对于活动性病变的Ⅳ期患者可考虑经验性治疗。Lofgren综合征及结节陛红斑的患者适合非甾体消炎药或秋水仙碱治疗

敬周，通常能够得到较好的预后。

 

  口服糖皮质激素剂量及疗程 

 糖皮质激素治疗结节病的理想剂量和疗程还无定论．应根据个体制定。针对肺结节病，一般为浚尼松20～40mg/d，或者隔日一次应用上述等量的糖皮质激素。在心脏、神经、肾、服和咽结节病有必要使用更高剂量。治疗1—3个月后应进行评价，如果有效，则缓慢减量至5—10mg/d，治疗一般应维持至少12个月，复发的患者可能需要数年长期低剂量的治疗。如患者对治疗反应不佳，预示即使再延长疗程也很难取得更好的效果，需考虑其他药物治疗。 短期口服糖皮质馓素可在治疗的3—24个月显著改善症状、生化指标、肺功能投肺部影像，但缺乏糖皮质激紊长期疗效的相关研究，至于长期治疗是否可减匣或逆转肺部损伤丑肺纤维化进而改善生存率，尚有待进一步研究来证明。

    停用糖皮质馓素时机的选择同样重要。曾有文献证实，既往应用糖应质激素治疗的患者较目然缓解者更易复发，可能与疾病的严重程度有关。口服糖皮质激素治疗，尤其是长程治疗要注意副作用。其主要副作用为骨质硫橙、免疫抑制导致的继发眭感染、消化眭溃疡等，注意避免及预防上述疾病。

    吸入性糖皮质的治疗

 为避免长期应用糖皮质激素产生的副作用，已有吸人性糖皮质激素用于肺结节病患者的研究。吸人糖皮质激素主要用于疾病的急性过程，如合并咳嗽及哮鸣音时的对症治疗．可改善患者症状，减轻气道高反应性．但并不能影响胸部影像学所见和疾病病程等。考虑到结节病不仅累及呼吸系性器官，其他系统亦可能同时受累，单一应用吸人性激素存在一定治疗受限性，不能取代口服全身用激素的优越性，故吸入糖皮质激素暂不推荐作为常规治疗方法。

  (四}外源性过敏性肺泡炎

  外源性过敏眭肺泡炎(EAA)是由于反复吸入过敏性抗原引起的一种临床综合征。抗原主要来源于环境和职业接触，如污染放线菌或真菌孢于等微生物的粉尘、动物蛋白质粉尘、植物蛋白、化学物质及原瞄不明的抗原。本病分为急性型、亚急性型及慢性型。临床表现主要有呼吸困难、咳嗽，可伴限制性通气功能障碍皿低氧血症。急性型及亚急性型HRcT主要表现为磨玻璃景、小叶中心型结节影及马赛克征，慢性患者主要是肺纤维化改变。临床症状体征多无特异性．初步诊断主要通过详细询问患者的抗原接触史得出。

    糖皮质激素是EAA的主要治疗药物．其显著疗效目前已达成共识并广泛用于％床。有研究指出口服糖皮质激素对于缓解急性期或亚急性期EAA患者症状有较好的疗效。目前糖皮质激素的剂量和疗程仍无统一规定，一般根据患者的病情严重程度选择，常用剂量为口服泼尼松20—60mg/d或lmg/(kG. d)。重症患者病情会在数天内继续发展，静息状态下即有呼吸困难或病变范围较大者，可用甲泼尼龙40mg，每日3-4次(每8h或6 h1次）静脉注射。一旦病情稳定，均应在1周（或2周之内）按照先快后慢的原则将糖皮质馓素逐渐减量，直至停药，总疗程可达数周至数月。疗效依据患者临床症状、影像学改变及肺功能水平来评估，由于一氧化碳弥散量的改善明显晚于自觉症状和其他检查异常的改善，因此多将其作为糖皮质激素治疗停药的主要参考指标。

  目前环磷酰胺、硫矬嘌呤、环孢霉紊联合糖皮质激素有效地治疗激素抵抗型EAA的报道不断增多。对于激素抵抗性过敏性肺泡炎可考虑使用上述药物。

 

二、在急性肺损伤中的应用

  随着对ALL/ARDS研究的不断深入，其治疗也取得了重大进展，但目前尚缺乏有效的药物治疗，仍雌对症支持治疗为主。其治疗措施主要包括：①积极治疗原发病，尽早去除诱因，是预防和治疗ALl/ARDS的必要措施，特别是感染诱发的ALL/ARDS，要及时应用有效抗生索或抗病毒药物；②呼吸支持治疗，是纠正患者低氧血症的基本手段，为综合治疗羸得时间；③药物治疗，如糖皮质激素、一氧化氨、肺泡表面活性物质等，其中糖皮质激素的应用在ALI/ARDS患者的应用时机、剂量及疗程等方面尚存争议，以下就糖皮质激素在ALL/ARDS中的应用进行论述。

   应用时机、剂量及疗程

   AL/ARDS分为3期早期（<7d）病理改变以渗出为主，7d后就可进入纤维增殖期，一般3周后进入纤维化期。在ALI/ARDS纤维增殖期（即第一期末第二期初）使用糖厦质激素可能有益，在纤维化后期使用则无效。关于糖皮质激素治疗ALI/ARDS．目前多认为“早期、中小剂量、延长疗程、逐渐减量”的治疗方案是合理的，尤其对由感染诱发的ARDS，应将糖匣质激素用量降低至最小限度。甲泼尼龙在肺组织中的浓度较其他糖皮质激素高，滞留时间也较长，常是治疗的首选药物。

目前糖皮质激素治疗ALI/ARDS的常规给药方案是：诊断第1—14天予甲泼尼龙2mg/kg，第15—21天予甲泼尼龙1mg/kg，第22-28天予甲渡尼龙0.5mg/kg，分4次，总疗程为4周左右。脂肪栓塞或急性胰腺炎并发ARDS患者使用有一定的疗效，但必须早期、大剂量、短疗程使用，大剂量的具体标准尚不统。关于大剂量冲击疗法治疗ALUARDS的研究多限于动物模型和早年的小部分临床试验，有待更好的循证医学依据来评价。

     糖皮质激素减量要遵循“先快后慢、个体化”的原则，初始剂量大的减量较初始剂量小的快，病晴较重的减量要慎重，整个过程要密切监测患者病睹变化，据患者的实际隋况实时调整减药速度及赋药剂量。

   

三、在阻塞性肺疾病中的应用

  （一）支气管哮喘

  支气管哮喘是由多种炎症细胞和细胞组分参与的气道慢陛炎症眭疾病，以气道高反应性和可逆性气流受限为基本特征。糖厦质激素是最有效地控制气道炎症的药物。

  1 抗炎礼制  糖应质激素是当前防治哮喘最有效的抗炎药物，几乎可以抑制哮喘气道炎症过程的每个环节，包括①抑制炎症细胞在气道黏膜的迁移聚集：②抑制炎症细胞的活化和炎症介质的释放，③抑制转录园子的活化和细胞因子的生成；④减少微血管渗漏；⑤提高气道平滑肌β2受体的反应性。

  2给药速径

  (1)吸入给药吸八为首选逮径。吸八糖皮质激素的局部抗炎作用强，通过吸气过程给药，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较少。通过消化道和呼吸道进入m液，药物的大部分被肝脏灭活，因此垒身性不良反应较少。%床上常用吸人激素包括二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡橙和环索奈德，使用干粉吸A装置比普通定量气雾剂方便，吸人下呼吸道药物量较多。溶液给药为布地奈德溶液经压缩空气为动力的射流装置雾化吸人，对患者吸气配合的要求不高，起教较快，适用于轻中度哮喘急性发作时的治疗。

  吸人糖皮质激素可以有效减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应眭、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度，降低病死率。多数成年哮喘患者吸小剂量激素即可较好地控制哮喘。吸人激素的剂量与预防哮喘严重急性发作的作用之间有非常明确的关系，所以，严重哮喘患者可增加吸入激素的剂量。对于激素依赖型哮喘，吸入激素可减少口服糖皮质激素维持剂量，从而减少糖皮质激素的全身不良反应。而吸烟可降低糖皮质激素的效果，吸烟患者须戒烟并给予较高剂量的吸入激素。

    3糖皮质激素联合长效B受体激动药( LABA) ， 联合吸入糖皮质激素和LABA这两者具有协同的抗麦和平喘作用。

  联合治疗的适应证：①中至重度哮喘患者，②正在应用吸人眭糖皮质激素治疗的但仍有症状者，③定期使用支气管扩张药治疗并需要增加吸人性糖皮质激素的患者，④已在使用有效剂量吸入糖皮质激素和LABA哮喘控制良好的患者。

   

（二）慢性阻塞性肺疾病{COPD）

  1糖皮质激素沽疗 

 COPD也是一种慢性气道炎症性疾病，但糖皮质微煮治疗COPD远不如支气管哮喘疗效显著，COPD气道炎症以中性粒细胞为主，炎陛介质主要为IL-8、TNF等，而哮喘的气道炎症以嗜酸粒细胞为主，IL-4、IL-5等炎性物质参与其发病有关。有研究认为，糖皮质激素发挥抗炎作用需要组蛋白去乙酰化酶参与，但吸烟和氧化应激均可以使酶活性下降，从而阻断糖皮质激素抗炎作用的发挥，影响了对COPD患者的疗效。

    ISOLDE、TRISTAN等研究结果证明，长期吸人糖皮质激素治疗稳定期COPD可以改善患者症状，提高生活质量，预防急陛加重，降低气道高反应陛等。因此，国内外关于COPD的诊治指南指出，长期规律的吸八糖厦质激素适用于FEV<50%预计值（Ⅲ缎和Ⅳ缎）并且有临床症状以及反复加重的COPD患者。

    AECOPD气道炎症反应增强，中性粒细胞大量聚集、活化，炎症渗出和水肿加重，使气

流受限、通气／血流比例失调进一步恶化，耗氧量增加。除了中性粒细胞炎症加重外，气道嗜酸牡细胞也明显增多，并伴全身炎症反应增加。此时应用糖皮质激素治疗更为有益。GOLD和我国指南均推荐口服泼尼格龙30 -40mg/d，连用7一10d。住院患者如果不能口服，可静脉给予甲泼尼龙40mg/d．

  2吸入糖皮质激素联合LABA治疗

  糖皮质激素与LABA在受体、分子和细胞水平上作用互补，产生坼同作用。其分子机制研究证实：糖皮质激素可以结合并激活.AMP反应元件结合蛋白( CREB)，增加B受体的基因转录，调节受体的数量以盈受体与.AMP的耦联，减少B受体的脱敏和耐受，因而能逆转B受体的下倜。而LABA与受体结合后，通过细胞内一系列的生化缎联反应，使无活性的糖皮质激素受体磷酸化而预激活，被预赦活的糖皮质激素受体对激素更敏感，少量的激素就能转化成活性的澈素受体复合物，增强抗炎效应。因此丧定了二者在治疗方面具有互补的作用。推荐糖应质激素联用LABA治疗哮喘是基于同样的机制，其在COPD治疗中也被认为比两类药物单独应用更有效。