股腘动脉疾病抗增殖治疗de“内卷”之势

血管药物输送彻底改变了整个循环系统中阻塞性动脉粥样硬化的治疗。在股浅动脉(SFA)中，随着药物洗脱支架(DES)的引入，如Zilver PTX (Cook Medical)和药物涂层球囊(DCB)，局部药物输送的出现，经皮腔内血管成形术和支架植入术1年的再狭窄率显著降低了30%至50%。如Lutonix (BD)。有趣的是，这两种装置在放置时都向血管壁提供了大量紫杉醇，紫杉醇的物理化学特性允许药物与血管紧密结合，导致中膜中紫杉醇的治疗浓度。

尽管已经尝试递送西罗莫司和其他类似化合物以抑制外周动脉内膜增生，但早期临床数据，例如 STRIDES 和 SIROCCO 试验，尚未转化为临床或商业成功，而正如 Zilver、Lutonix 和 In.Pact（美敦力）装置所证明的那样，紫杉醇的经验非常有希望。这被广泛认为是由于西罗莫司及其类似物的理化性质与紫杉醇相比难以达到治疗浓度所致。

在此背景下，SFA 抗增殖剂的未来似乎很明显将集中在器械涂层材料的改进上，这将提高药物递送效率和“新”抗增殖剂的开发，主要是西罗莫司及其类似物。这里讨论了该技术在 SFA 病变治疗中的最新进展和未来方向。

装置涂层

最佳药物递送和保留由药物洗脱装置的工程设计控制。在 DCB 的情况下，药物递送受所用抗增殖药物的涂层特性和密度控制。球囊的辅料和制造工艺反过来会影响涂层的特性。一些第一代紫杉醇 DCB 使用高度结晶的药物制剂，本质上向动脉负载结晶紫杉醇，然后逐渐扩散到中膜中，通过特异性和非特异性结合在血管壁中达到治疗水平的药物。这些剂型还会在处理后导致血管中出现大量涂层颗粒。然而，关于严重肢体缺血或膝下病变中大颗粒脱落和远端栓塞的担忧也被提出作为理论上的担忧。新一代 DCB 降低了紫杉醇的结晶度并引入了一种更无定形的药物。这些改进随后导致血管药物递送效率的提高并减少了颗粒脱落和远端栓塞。无定形紫杉醇DCB与高结晶剂型相比，具有更有效的靶向抗增殖治疗转移。这部分解释了为什么在具有相似临床疗效水平的新一代DCB中紫杉醇的总药物浓度较低。

第一代和新一代 DCB 之间的其他进步包括球囊涂层技术。原始 DCB 是手动涂覆的，这导致抗增殖药物的应用不均匀，尤其是在球囊的褶皱处。抗增殖药物在球囊表面的不一致分布导致分布不均匀，特别是在 DCB 应用的近端和远端。新一代 DCB 使用半自动注射器沉积等技术实现更均匀的药物分布。总之，这些迭代改进似乎有效地提高了治疗患者的治疗药物浓度，从而改善了临床结果。

用于局部药物递送至动脉壁的大多数可用装置将药物从管腔给药至动脉壁。药物从管腔界面扩散到中膜中，并选择性地和非选择性地结合。药物可以像没有聚合物释放载体的药物涂层支架、药物洗脱球囊（将药物压力布满动脉壁）或 DCB（使用辅料和药物组合，在球囊扩张时释放）一样快速给药。DES 能够使用聚合物将药物缓慢释放到动脉中，该聚合物逐渐降解并释放药物以扩散到动脉中。在可预见的未来，这些主题的变化将继续主导外周血管介入的药物输送。

COMPARE 研究代表了高剂量（In.Pact Admiral 或 In.Pact Pacific [Medtronic]，紫杉醇剂量密度为 3.5 µg/mm 2）和低剂量 DCB（Ranger [Boston Scientific] Corporation]，紫杉醇剂量密度为 2.0 µg/mm 2 )。

该研究是一项前瞻性、多中心、随机对照试验 (RCT)，其中包括 414 名卢瑟福 2 至 4 级症状的患者。病变根据长度分层：短（≤ 100 毫米）、中度（100-200 毫米）或长（200-300 毫米）。平均病灶长度几乎为 130 毫米。超过三分之一的患者完全闭塞，超过一半的患者出现中度至重度钙化。高剂量和低剂量 DCB 在 12 个月时的主要通畅率相似，分别为 81.5% 和 83%，并且满足非劣效性的显著性（P< .01)。此外，主要安全终点定义为 30 天时无器械或手术相关死亡加上任何 12 个月时目标病变血运重建 (TLR)，符合高剂量 DCB 和低剂量 DCB 之间无显著性的标准。 DCB（分别为 92.6% 与 91.0%，P < .01）。高剂量 DCB 组的 12 个月死亡率为 1.6%，低剂量 DCB 组为 2.5% ( P < .73)。尽管两种球囊都表现良好，表明血管壁中的稳态药物浓度相似，但在 COMPARE 试验中看到的相似结果表明，低剂量 DCB 的药物递送效率提高，再加上制造改进，可以实现相似的治疗效果。用较少药物的药物浓度（即提高药物递送效率）。未来的装置可能会利用这些经验教训。

药物

西罗莫司及其类似物在冠状动脉 DES 市场占据主导地位，以至于米国不再提供紫杉醇洗脱支架。广泛的临床数据表明，聚合DES提供的-limus药物的治疗效果优于紫杉醇。然而，SFA 抗增殖疗法主要以紫杉醇为基础。-limus 药物的生物学功效在冠状动脉介入治疗中似乎无可非议；然而，正如人们反复了解到的，冠状动脉的类比并不完全适用于 SFA 和其他外周动脉。弹性大口径外周动脉的药代动力学和药效学与肌性小口径冠状动脉的药代动力学和药效学相差甚远。尽管紫杉醇洗脱产品在SFA中获得了早期的商业成功，也许部分原因是紫杉醇死亡率的争议，但西罗莫司给药装置的研究和开发花费了大量的时间，但有前景的新技术直到现在才开始出现。

与许多新的药物给药系统一样，在临床前模型中，要使西罗莫司在血管组织中达到治疗浓度，就需要对药物和/或给药载体进行修改，这些修饰有几种方式，但似乎是围绕着使用纳米颗粒包覆疏水性药物西罗莫司的能力而形成的，并实现更好的目标组织传递。这导致了两种产品即将进入临床研究阶段。

Selution SLR给药系统(MedAlliance)是专门为克服西罗莫司给药难题而开发的。DCB由西罗莫司和四种独特的辅料组成，形成的西罗莫司纳米颗粒与缓慢溶解的辅料混合在储层中，在临床前模型中可达到60天的治疗药物水平。在人体试验中，Selution SLR DCB 已用于股腘病变。在首个人体试验中，该方案在德国50例卢瑟福2 - 3级外周动脉疾病患者中进行了研究，于2016年至2017年纳入研究，并于2020年公布结果。该研究的主要目的是比较血管造影晚期管腔缺失(LLL)与1.04 mm LLL的客观性能目标(OPG)。支持西罗莫司的生物学疗效，随访时中位LLL为0.19 mm，平均为0.29±0.84 mm, 对OPG的显著减少P < .001 。然而，数据支持生物信号的存在，并且西罗莫司如果正确给药，实际上可以减少 SFA 中的新生内膜增生，并为计划中的研究性器械豁免 RCT 奠定基础，该随机对照试验预计将在未来 12 个月内在米国开始。

克服西罗莫司药物递送难题的另一种方法需要使用西罗莫司纳米颗粒。MagicTouch 西罗莫司涂层球囊系统 (Concept Medical) 依赖于将药物纳米颗粒封装在磷脂双层中，然后将其涂覆在球囊上以进行药物递送。该装置已获得欧洲 CE 标志批准，可用于冠状动脉和外周血管，并已在米国以外的有限注册和小型 RCT 中进行研究。值得注意的是，该装置正在开发中，并已在冠状动脉支架内再狭窄、外周新发疾病、和动静脉瘘中进行了研究。与 Selution SLR 系统一样，每个病变子集中的临床数据证明了通过 DCB 递送西罗莫司具有治疗效果的生物学合理性。因此，计划在欧洲 (SIRONA) (NCT04475783)、亚洲 (FUTURE SFA/BTK) (NCT04511234/NCT04511247) 和米国进行关键临床试验。

支架

自从引入 Zilver PTX 以来，DES 一直是股腘疾病血管内治疗的支柱。Zilver PTX 由无聚合物设计的紫杉醇涂层设计组成，该设计具有相对较短的洗脱期，而 Eluvia DES（波士顿科学公司）具有紫杉醇的聚合药物递送和生物稳定的氟化聚合物，允许较低的药物密度 (0.167 µg/mm 2) 洗脱近一年。IMPERIAL 研究此后导致 FDA 批准 Eluvia 支架，提供了两种紫杉醇 DES 系统之间的基本比较：一种带有聚合物涂层 (Eluvia)，另一种没有 (Zilver PTX)。这项多中心研究将 465 名患有自发 SFA 或近端腘动脉病变且通过视觉血管造影评估至少 70% 的狭窄患者以 2:1 的比例随机分配至 Eluvia 或 Zilver PTX。通过双重超声评估的主要通畅率确定为 Eluvia的 86.8% 和 Zilver PTX 的 81.5%，满足非劣效性的主要终点，以及基于预先指定的事后分析的优越性。从主要安全性终点（主要不良事件；1 个月的全因死亡和目标肢体大截肢和 1 年的 TLR）来看，Eluvia 不逊于 Zilver PTX (4. 9% 对 9.0%）。也有报道称，Eluvia组的TLR (4.5% vs 9.0%， P = .0672)和支架血栓形成(1.7% vs 4.0%， P = .1956)在数值上较低但不显著。2年后，Eluvia支架的TLR率明显较低(12.7% vs 20.1% P= 0.0495)，两种支架的初次通畅率相似(Eluvia支架83.0% vs Zilver PTX 77.1%; P = .1008)。因此，IMPERIAL随访2年显示，与Zilver PTX相比，Eluvia系统有利于减少重复血管重建的需要。尽管Eluvia在该试验中具有优势，但应该注意的是，目前的数据仅限于2年，而Zilver PTX的有效性和安全性可达5年。

尽管基于聚合物的金属支架药物递送一直是股腘动脉的主要范例，但生物可吸收支架 (BRS) 的新兴研究为这种曾经有前途的技术带来了新的希望。ESPRIT 1 研究可能是股腘循环中生物可吸收技术最显著的早期经验，评估了 Absorb BVS 平台（雅培）在髂外动脉和 SFA 中的作用。在一个小队列患者(N = 32;SFA中为88%)，12个月和24个月时，再狭窄率分别为12.1%和16.1%，TLR分别为8.8%和11.8%。虽然这项技术从未被提出，但球囊扩张式股腘BRS 的可行性得到了证明。最近，Efemoral Medical 启动了 Efemoral 1 试验 (NCT04584632)。本研究正在检查 Efemoral 血管支架系统 (Efemoral Medical) 的安全性和可行性，该系统是一种聚合物平台，在股腘病变中具有西罗莫司洗脱特性。初始患者登记已完成，初步数据正在等待中。然而，这可能预示着人们对用于 SFA 应用的 BRS 重新产生兴趣，并且毫无疑问将应用从紫杉醇和 -limus 制剂的早期经验中吸取的教训。

结论

局部血管药物递送的作用是开发新的血管内疗法的核心。尽管迄今为止紫杉醇一直是 DCB 和 DES 中的主要药物，但西罗莫司及其类似物现在正在 DCB 和 DES 平台上迅速开发。随着紫杉醇死亡率危机的降温，该领域必须坚持高质量的科学来引领新的治疗范式，这是有道理的。头对头 RCT 将是批准新技术的最佳选择，其中将当前的护理标准与下一代装置进行比较。这些新技术的未来依然光明，未被满足的需求从未如此之高。