作者:  来源:生物通  发布者: 亦云  类别:新闻扫描    近期来自北京大学基础医学院的研究人员在新研究中揭示了组蛋白去甲基化酶JARID1B抑制乳腺癌转移和血管新生的生物学功能和分子信号机制。相关研究论文发表在   《癌症研究》（Cancer  Research，影响因子8.234）上。领导这一研究的是中国科学院生命科学和医学学部院士、北京大学基础医学院尚永丰教授。尚永丰院士是我国著名的生物化学与分子生物学家，其主要研究方向是基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。曾在世界上首次建立哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术（ChIP），为研究DNA与蛋白质的相互作用做出了重要贡献。研究论文多次发表在Cell、Nature和Science等顶级学术期刊上。 海军总医院肿瘤诊疗中心康静波 　　默克密理博Calbiochem  抑制剂的第一选择  免费申请最新技术手册！乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，这种疾病通常发生在乳房腺上皮组织，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见恶性肿瘤之一。乳房腺上皮细胞在多种致癌因子作用下，发生了基因突变和/或表观遗传的改变，致使细胞增殖失控，转移是其致死的主要原因。由于血管新生是肿瘤生长和转移的关键步骤及必要条件，抑制血管新生也已成为了治疗肿瘤生长和转移的重要方法。   　　在这篇文章中，研究人员利用生物信息学、分子生物学、细胞生物学等手段对组蛋白去甲基化酶JARID1B的生物学功能进行了深入研究。研究人员发现JARID1B是抑制性复合体NuRD的一个新组分，它可以和NuRD复合体的LSD1亚基顺序、协同去除H3K4高甲基化，并与其他组分一起抑制趋化因子CCL14的表达，从而抑制乳腺癌细胞转移与血管新生。新研究不仅揭示了JARID1B抑制乳腺癌转移和血管新生的生物学活性，也探讨了其发挥作用的可能的细胞生物学和分子生物学机制。对于JARID1B的研究，为乳腺癌的治疗提供了可能的靶点，同时也加深了我们对于细胞在转录水平复杂而精密的调控过程的理解。 更多>

经方三字经 医之学， 方为本， 仲景方， 方之根；读原文， 要类比， 抓主治， 识方证；仲景书， 隐药证， 细寻觅， 可通神；辨体质， 望为首， 脉与舌， 反映人；加与减， 细分析， 煎服法， 意义深；实验室， 应利用， 勤临床， 是根本；广东省中医院内科古求知寻名师， 得真传， 多交流， 经验增； 中医学， 要继承， 用经方， 留住根.   1、医之学，方为本，仲景方，方之根    对中医来说，方是极其重要的。古时称中医为方脉家，医术为方技，日本则称中医为汉方。无论是伤寒派，还是温病派，是古典派，还是现代中西医结合派，是讲脏腑辨证，还是讲六经辨证，到最后交给病人的都是方，所以，日本古方家吉益东洞说：“医之学也，方焉耳”。方，是中医的内核，是根本。    中医的方剂，数量多得让人兴叹。宋代的《太平圣惠方》有100卷，方16834首；《圣济总录》有200卷，有方2万首；明代的《普济方》有426卷，方61739方；我校编写的《中医方剂大辞典》收录医方达96592首。要熟悉掌握这么多的方剂，既不可能，也无必要。因为关键的方剂，不过上百首，这就好比汉字的字根，英语的词根，是组成千万张处方的基本构成，可称之为“方根”。    方根在那里？在《伤寒论》，在《金匮要略》。这两本书的方剂，并非张仲景一个人独创，而是总结了汉代以前的用药经验，而且经过后世数千年无数医家的临床验证被证实并发展，可以说是中华民族几千年与疾病作斗争的经验结晶，是我们中国人经自身试验筛选出的临床有效良方。只有把这两本书弄通了，才能在临床上左右逢源，触类旁通。后世名医虽多，其临床的基本法度都不出仲景学术的范围。所以，成无己说“仲景之方，最为群方之祖”。张元素说“仲景药为万世法”，王好古说“执中汤液，万世不易之法，当以仲景为祖”，朱丹溪说“仲景诸方，实万世医门之规矩准绳”。笔者说仲景方当为中医之根，为中医之魂。可是，现在古典的东西往往被视为不合新潮的，是阳春白雪的，是束之高阁的供观赏的古董。这是对中医学的无知。中医学的经验性是极强的，经验的东西就需要经过历史和时间的考验和锤炼，时间越久，经验提炼的越精，就象好酒一样，越陈越香。《伤寒论》《金匮要略》之所以被称为经典，是因为在数千年的实践中证明它是有用的，是科学的，在临床上是能解决问题的。学经方，离开了仲景方，那就成了一句空话。2、读原文，要类比，抓主治，识方证。    学《伤寒论》《金匮要略》，最好读白文，也就是未加注释的原文。古往今来，注《伤寒论》的有数百家，注《金匮要略》的也有几十家，其中虽不乏精品，但大多数是随文演绎，无大发挥。这些注释看多了，往往把你带入大空世界，使你在所谓理论的解释里混混屯屯，云里雾里，而临床实用功夫则十分贫乏。其实《伤寒论》《金匮要略》两书的文笔十分朴实，多为临床实际的客观表述，少有空洞的解释，故读白文是可行的。不过，两书的体例为条文式，孤立地读常常不得其要，必须采用分类比较的办法。按什么分类？古时候有按六经分，有按治法分，有按症状分有按主方分，分法较多。笔者倾向于按主方主药分。按主方分，徐灵胎的《伤寒论类方》最好。这位医学家研究《伤寒论》三十余年的心得之作，形成初稿以后，竟反复修改7年，其间五易其稿，最后他才写上“乃无遗憾”四字。他采用的方法就是将《伤寒论》方分为12类，如桂枝汤类、麻黄汤类、葛根汤类、柴胡汤类，栀子汤类、承气汤类、泻心汤类、白虎汤类、五苓散类、四逆汤类、理中汤类等。笔者拙作《中医十大类方》是以主药分的，其特点是以药类方，以方名证，主要便于初学者，便于记忆。本书并非中医经方的全书，而仅仅是为读者提示一种认识并掌握中医经方的一种方法。经方何止十类？本书之所以题名为《中医十大类方》，只不过为读者阅读本书增加一点轻松的氛围而已。应当指出，无论按方分或按药分，关键是要抓主治，识方证。许多人对方论以及方剂功效的解释比较热衷，而对其主治则轻描淡写，含糊其辞，一笔带过。这可以说是混淆了主次。对中医来说，经方的主治是最要紧的，解释在其次。方证最关键，功效在其次。    药物的应用指证称之为“药证”。方剂的应用指证为“方证”。如桂枝的应用指证为“桂枝证”，桂枝汤的应用指证为“桂枝汤证”，这是古人应用药物和方剂的根据和证据，是中国人几千年积累起来使用方药的最为实用和重要的经验。如把桂枝比作箭，桂枝证就是目标，目标对准了，命中率就高，同样，药证、方证相对了，疗效自然会出现。换句话说，药证相对了，这就是必效药、特效药；不对应，则是无效药。这是中医取效的关键。《伤寒论》《金匮要略》的用药十分严格，有是证，则用是药；无是证，则无是药，加药或减药，都以临床见证的变化而变化，决不能想当然地随意加减。故恶风、汗出、脉浮用桂枝汤，如汗出多，恶寒关节痛者，必加附子，名桂枝加附子汤。如发汗后，身疼痛，脉沉迟者，又必加人参，名新加汤。如无汗而小便不利者，则要去桂枝，加白术茯苓，这就是桂枝去桂加茯苓白术汤。茯苓桂枝白术甘草汤主治心下悸，茯苓桂枝五味甘草汤则为咳逆上气。大剂量药与小剂量药的主治也不相同，同样是桂枝汤的组成，但桂枝加桂汤的桂枝5两，其主治为气从少腹上冲心者；桂枝汤倍芍药主治腹中急痛，方名也改为小建中汤。又虽用过某药，但其证未去，则仍可使用某药，如《伤寒论》“柴胡汤病证而下之，若柴胡证不罢者，复与柴胡汤……”（101）“太阳病，下之后，其气上冲者，可与桂枝汤，……若不上冲者，不得与之”（15）。这种用药法，即方证相应法，《伤寒论》所谓“病皆与方相应者，乃服之”（317）。又《伤寒论》中有“桂枝证”“柴胡证”“病形象桂枝”等说法，都为药证相应、方证相应的体现。药证相应与方证相应，体现了经方的极为严格的经验性。这是中医辨证论治的基本内容。离开了古人的用药经验，辨证论治只能是空想的游戏。    “方证相应”是《伤寒论》《金匮要略》的基本精神。清代伤寒家柯韵伯说：“仲景之方，因证而设，……见此证便与此方，是仲景活法”。其所以为“活法”，是因不同于辨病论治，常常是异病同方或同病异方，非常灵活。不理解者，则谓中医不规范，难以掌握。但从另一角度看，方证相应则是不变应万变的方法，如徐灵胎说：“方之治病有定，而病之变迁无定，知其一定之治，随其病之千变万化，而应用不爽”（《伤寒论类方》自序）。正因为有定，才能变化，这就是有规矩方能成方圆。有是证用是方，就是强调规范。方证就是规范，这是中医学的灵魂。3、仲景书，隐药证，细寻觅，可通神。    经方医学有一非常关键，就是药证。中医理法方药，药是基础，没有药，何谈方？没有方，何谈理法？但是，许多搞经方者，往往停留在方证的层次，就缺少变化。这就是徐灵胎先生所谓的“有方无药”的毛病。仲景书中，许多方证条文下，均有加减法，不加减，是不容易取得好的临床疗效。而要正确的加减，就必须了解每味药物的主治，也就是药证。    张仲景的书，是方书，他没有留下张仲景的药物学，那么，《神农本草经》如何呢？这本书是中医现存最古老的本草书，但是，其中的神仙家的味道太重，对临床医生用药还不是非常适合的。比如它收录365味药，与天数相应；以上、中、下三品分类法，与临床指导用药相距甚远；至于书中许多关于“轻身”“不老”“延年”等药性记载，具有浓厚的道家色彩。所以，本人推论《神农本草经》与《伤寒论》《金匮要略》的经方家医学尚不是同一流派的书籍。显然，要学好用好经方，必须有一本张仲景的药物学，一本古代“疾医”所用的本草学。本人所著的《张仲景50味药证》就是在这方面作了一些探索，通过对仲景原文的比较分析，试图破译出一本《张仲景临床药物学》。这个药物学，就是药证。    从本质上来说，方证与药证，两者本无区别，同属一门。所以，宋代伤寒家朱肱说过：“药证者，药方前有证也”。他将药证与方证是合称的。考虑到中医用药的习惯，我还主张分论。单味药的主治，称为药证，复方的主治，称为方证。药证，是方证的基础，是经方加减变化的前提。它的好处有，一是可以更清楚地理解方证，比如四逆散，方中柴胡甘草治疗往来寒热，胸胁苦满，枳实芍药治疗痞痛，芍药甘草则治疗腹痛脚挛急，所以，四逆散能够用于四肢冷、腹痛腹胀者。有比如同样是治悸，药证不同，其所主治的悸也不同，如黄连黄芩治烦悸，桂枝甘草治动悸，龙骨牡蛎治惊悸，半夏茯苓治眩悸，人参麦冬阿胶甘草治虚悸。二是能组合成新的处方，而且不离经方精神。本人的四味健步汤（芍药、牛膝、石斛、丹参）就是根据药证的思想创制出来的。我的八味逐瘀汤，就是根据药证对血府逐瘀汤进行修正后得来的。4、辨体质，望为首，脉与舌，反映“人”。    经方医学的又一特征是着眼于“人”。如果说西医是治“人的病”，那么，中医是治“病的人”。这个“人”，就是整体，就是全身。中医没有剖开肚子去寻找在器官细胞水平上的病理变化，也无法看到天地间的各种致病的微生物，但我们的先人却能从宏观上把握住机体的变化，寻到消除病痛的办法。清代伤寒家钱潢说得好：“受本难知，发则可辨，因发知受”。这就是经方医学的疾病观。这个“发”，是“人”在疾病中出现的全身性的反应。张仲景是如何着眼于“人”的呢？其一，望形。如强人、羸人、尊荣人、失精家等。尊荣人骨弱肌肤盛，即为缺少运动，肌肉松软，稍动即易汗出伤风的体质类型。失精家则为男子面色白、瘦弱，脉大而无力者。其二，切脉。脉浮、脉沉、脉微细、脉沉迟……不表示某种病，而是患者全身的反应状态。所以《伤寒论》《金匮要略》中的脉象，主要是用于辨“病的人”而不是辨“人的病”。换句话说，脉象可以辨人的寒热虚实表里，不可辨食道癌、胃炎、痔疮、关节炎。所以脉象不可不重视。其三，问所苦。张仲景使用的症状都是一些人体基本生理活动的变化情况，如恶寒恶热、口渴与口不渴，小便利与不利，不大便或下利，能食或不能食等。以上三点，均体现在张仲景的医学中。如五苓散主治口渴而小便不利者，麻黄汤主治无汗而喘者，桂枝龙骨牡蛎汤主治失精家的腹痛里急而脉极虚芤迟者，黄芪桂枝五物汤主治尊荣人的身体不仁，新加汤主治发汗后身疼痛、脉沉迟者。    需要指出，后世比较重视的舌诊和日本的腹诊，其本质也是辨体质状态，辨寒热虚实，补充经方方证，故在临床应用经方时，是完全应当使用的。经方的舌证，散见于后世各家医著中，代表性的有清代张登的《伤寒舌鉴》、叶天士的《外感温热论》、俞根初的《通俗伤寒论》、梁玉瑜、陶保廉的《舌鉴辨正》等。各经方家的医案中则这方面的内容尤为丰富。    经方的腹证，《伤寒论》《金匮要略》中已经有较多的表述，可以细细揣摩。日本汉方家研究古方腹证较深，其中古方家吉益东洞的《类聚方》以及稻叶克文礼和和久田寅叔虎的《腹证奇览》记载较详，值得参考。    笔者通过研究张仲景医学和吸收后世各家辨脉、望舌、切腹的经验，认识到临床上寻找经方与“人”的对应点，是运用好经方的关键。笔者的话是：未识方证，先辨“药人”。即寻找和辨别某种药证方证的出现频率比较高的体制类型，以此作为辨方证的先导。《中医十大类方》中提出了五种“药人”，即所谓“桂枝体质”“麻黄体质”“柴胡体质”“大黄体质”和“黄芪体质”。“药人”决不至五种，以上五种则是本人比较熟悉和临床常见的。这些体质类型的识别，主要运用中医传统的望诊、切诊、问诊来观察患者的体型、皮肤、脉象、舌象而完成的。书中有“附子脉”“黄连舌”“桂枝舌”的提法，是为了更为直观地反映“病着的人”与药物的对应点，便于记忆和临床应用。笔者认为，若使用中医方剂，唯以辨病为主，不诊脉，不看舌，没有脉舌上的指证，那就失去了中医的特色。5、加与减，细分析，煎服法，意义深。    经方方后的加减，不可忽略。张仲景加什么、减什么，是有严格的指征的。这是研究药证的重要内容。如咳加五味子、干姜、细辛；腹痛加芍药；口渴、小便不利加茯苓、白术；气上冲加桂枝；咽痛加桔梗；不呕，去半夏；无汗、小便不利去桂枝；咳去人参。    仲景对煎服法也极为讲究。煎法有去浮沫、先下、后下、去滓更煮。煎药用水有水、酒的不同。服法有顿服、日二服、三服、四服、五服、少少咽之等。还有药后喝粥或不喝粥的不同。如桂枝汤服后要喝粥和温覆取汗，这在临床是极为重要的一环。有实验研究证明这样能增强桂枝汤对流感病毒性肺炎的抑制作用。以上这些临床护理技术，经方应用中不可忽视，用清代伤寒家陈修园的话说，“古圣人之心法在此”（《长沙方歌括》）。6、名医案，当研究，小验方，尤可珍。    要真正活用经方，光研究《伤寒论》《金匮要略》也是不够的。揣摩后世名医的医案，特别是经方家的医案，尤有实用价值。如叶天士医案中关于运用桂枝汤、栀豉汤、苓桂味甘汤、真武汤的经验；尤在泾医案运用金匮肾气丸的经验，近代名医范文虎医案中运用四逆散、桂枝汤的经验；徐小圃医案运用麻黄汤、四逆汤的经验，吴佩衡医案运用附子的经验，都是学习经方时的重要参考资料。本人所编著的《医案助读》中选择了不少经方家医案。这些医案，或为大病奇病，或立法有新意，或处方用药别致，或议论精辟，值得细读。    在读名医医案中，应注意两方面的内容，一是如何把握经方的应用指证的？二是如何加减变化的？    此外，研究历代名家小方的主治和药证，也很有必要。这些小方，药味在3味左右，主治比较明确，对于理解经方的主治以及配伍规律是有较大帮助的。有人统计《伤寒论》《金匮要略》《千金翼方》《普济本事方》等古籍中，4味药物及其以下者分别占各书方剂总数的38.7％―64.5％，可见经方中小方数是占有极大比例的。研究小方与研究经方具有相同的意义。7、实验室，应利用，勤临床，是根本。    近年来，国内外一些医药研究人员对一些常用经方进行了大量的药理作用和配伍的研究，其实验结果对经方药效的证明、方证的明确，经方剂量、服用方法和剂型的改进等，都有积极的意义。这是学习与研究经方时所必须了解并加以利用的。但也应该认识到，由于实验室与临床尚有较大的区别，动物试验与人体实验不同，单因素研究与多因素研究不同，传统水煎与提取物不同，所以，实验室的结果只能作为临床应用的参考，而不是临床指南。如现代药理学研究证明，黄芪对心血管系统、血液系统、肾功能、物质代谢以及肿瘤等均有良好作用，可使减少的血细胞数恢复正常，可扩张冠状动脉，改善心脏功能，增加抗缺氧能力，防止脂质过氧化，改善肾脏功能，防止肝糖元减少，抗衰老等。但是否临床是所有心血管疾病、肾病、肿瘤都可以使用黄芪呢？显然是不符合临床实际的。所以，要正确使用经方，注重临床是关键，这是根本。经方的方证目前尚难作出公认的动物模型，只有在临床，在具体的病人身上，才能体会到经方的使用方法，才能悟到经方的精妙之处。笔者对经方发生兴趣，完全是在临床培养的，不是信而好古，而是经方的疗效确切，如桂枝龙骨牡蛎汤治咳喘胃痛，防己黄芪汤治疗汗出而肿的糖尿病，黄连阿胶汤治疗漏下不眠，白虎加人参汤治出血……使笔者尝到了应用经方的甜头。有人可能会对经方的使用价值发生怀疑。应当说明，不要认为古人不识现代病，就认为经方不能治今病。要知道，人类有文明以来，疾病谱已经发生了多次变化，一些疾病被控制了，另一些新的疾病又发生了。过去没有艾滋病，没有埃博拉病毒，但现在出现了，可见病是不断变化的，而人对疾病的反应方式是几乎不变的。由于中医治病抓住的是“人”，而不是“病”，所以，经方完全可以治今病。我们也只有在经方今用的实践中，才能发展经方。8、寻名师，得真传，多交流，经验增。    经方的运用经验，来之不易，如有名师指点，那比自己在临床摸索要强许多许多。此外，同道之间多交流，注意收集各种杂志上有关经方应用的报道，也有利于自己经验的积累和临床水平的提高。9、中医学，要继承，用经方，留住根。    中医学已经流传了数千年，今后能不能继续流传下去？这是令人深思的问题。中医学面临的形势依然严峻。中医药学后继乏术，后继乏人的局面未能改观。现在的局势是：中医人才过剩，而城乡分布不均；总体水平不高，而名中医日趋减少；社会呼唤中医，而青年中医纷纷改行。问题在那里？作为中医教育工作者，首先要在学术上找原因，在教育上寻出路。笔者呼吁中医药学的继承，呼吁青年人重视古典中医学，呼吁高等中医院校切实开展经方医学的教学改革工作。继往才能开来，根深才能叶茂，中医学的发展，离不开对古代优秀遗产的继承。 更多>

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加入和未加骨形态发生蛋白2的打压植骨术治疗股骨头坏死 李子荣 孙伟 史振才 王佰亮 张启栋 郭万首中日友好医院骨关节外科李子荣 （中日友好医院 骨科、骨坏死与关节保留重建中心，北京，100029） 摘要：目的 回顾性对照分析加入和未加入骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic protein2, BMP2）的打压植骨术治疗股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head, ONFH）的疗效。方法 42例72髋非创伤性ONFH手术患者获得随访。手术方法为经髋关节前路，股骨头颈交界处开窗，坏死灶清除，人工骨打压植骨。第一组每例加入rhBMP2 4mg，第二组未加。男19例，女23例。手术时年龄22~54岁，平均30.9岁。患髋按国际骨循环学会（Association Research Circulation Osseous, ARCO）分期，按中日友好医院（China-Japan Friendship Hospital，CJFH）分型。临床疗效按Harris髋关节功能评分（Harris hip score，HHS）评定，影像学按股骨头有否塌陷及病灶修复情况评定。结果 随访5~7.8年（平均6.1年）。优36髋，良12髋，尚可7髋。股骨头保存率76.4%。其中第一组为81.8%，第二组为71.8%（p=0.459）。ARCOⅡ期为90.3%，Ⅲa期为34.6%（p=0.0285）；CJFH-B型及C1型为95.3%，C3型为29.6%（p=0.050）。结论 经股骨头颈开窗病灶清除，打压植骨术在选择合适的非创伤ONFH患者（ARCO Ⅱb，c期及CJFH B型和C1型）可获得优良的中期疗效。加入rhBMP2可提高手术疗效和骨修复质量。 关键词：股骨头坏死； 打压植骨术； 重组人骨形态发生蛋白2 Treatment of osteonecrosis of the femoral head with debridement and impacted bone graft mixed with and without bone morphogenetic protein Li Zirong, Sun Wei, Shi Zhencai, Wang Bailiang, Zhang Qidong, Guo Wanshou (Centre for Osteonecrosis and Joint-preserving & Reconstruction, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China) Abstract: Objective To compare and analysis the effectiveness of treatment of osteonecrosis of the femoral head (ONFH) with debridement and impacted bone graft mixed with or without bone morphogenetic protein2 (BMP2). Methods Totally 42 patients (72 hips) with nontraumatic ONFH were followed-up. There were male 19, female 23. The age at the time of operation was from 22 to 54 years old (an average 30.9). The operations were performed through the anterior approach. The window was opened at the junction of the femoral head and neck. Thorough debridement was carried out in the necrotic foci. The artificial bone substitutes (DBM or Novobone) were impacted. The rhBMP2 4mg were mixed with bone substitutes in addition in the patients of the first group. The necrotic stage was divided into Ⅰto Ⅳ stage according to Association Research Circulation Osseous (ARCO) classification system. The necrotic type was divided into A to C type according to China-Japan Friendship Hospital (CJFH) classification system. The clinical effectiveness was evaluated by Harris hip score (HHS). The imagination was evaluated by pre-and postoperative X-ray films and CT scans. Results All patients were followed-up from 5 to 7.8 years (an average 6.1 years). The excellent function was obtained in 36 hips, good function in 12 hips and fair function in 7 hips. The survival rate of the femoral head was 76.4 percent. Among them the survival rate was 81.8 percent in the first group and 71.8 percent in the second group（p=0.459）. The survival rate was 90.3 percent in ARCO stage Ⅱb,c and only 34.6 percent in ARCO stage Ⅲa（p=0.0285）. The survival rate was 95.3 percent in CJFH type B and C1, and only 29.6 percent in CJFH type C3 （p=0.050）. Conclusion The excellent and good function in mid-term can be achieved in the selected patients (ARCO stageⅡb,c and CJFH type B, C1 ) with impacted bone graft operation. It could promote the operative effectiveness and quality of bone repairing with mixed rhBMP2 in addition. Key words: Osteonecrosis of the femoral head; Impacted bone graft; Recombinant human bone morphogenetic protein2 非创伤性股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head, ONFH）多发生在中青年。未经有效治疗，多数患者将在1~5年内进展到股骨头塌陷，其中的大部分将继发为骨关节炎，最终不得不行人工关节置换术（1）。由于这些患者多年青，人工关节的长期疗效仍难预料。因此，寻求有效的技术，选择合适的适应证，尽可能多且时间长的保留或挽救患者一个功能优良的自身关节，延缓甚至避免人工关节置换术是重要研究课题（2）。本文总结我科早期开展的坏死病灶清除，打压植骨术治疗股骨头坏死的中期疗效，比较加入和未加骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic proten 2, BMP2）的临床疗效。探讨此技术的最佳适应证。 1. 资料与方法 1.1 临床资料 2004.1~2006.5,46例79髋非创伤性ONFH患者（多数为应用皮质类固醇治疗的SARS患者）在我院接受病灶清除，打压植骨术治疗。手术均由第一作者完成或监视下完成。分为二组，第一组为打压植骨加BMP2组，共20例36髋，男9例，女11例。双髋15例，左髋1例，右髋5例。手术时年龄23~49岁（平均31.1岁）；第二组为打压植骨未加BMP2组，共26例43髋，男11例，女15例。双髋17例，左髋3例，右髋6例。手术时年龄22~54岁（平均30.7岁）。分组未按双盲法，仅按患者要求及获得BMP2的便利性确定是否加BMP2。 1.2 分期与分型 所有患者术前均行双髋MRI扫描（GE Sigma profile 1.5T T1WI和T2WI，部分患者尚加用T2WI压脂及STIR序列），双髋正位和蛙式位X线片，大多数患者也行双髋CT扫描，冠状位、轴位及矢状位二维重建。 1.3 按国际骨循环学会（Association Research Circulation Osseous, ARCO）0-Ⅳ期分期法（3）及三柱结构为基础的中日友好医院（China-Japan Friendship Hospital, CJFH）A-C型分型法（4）逐例行分期和分型。无Ⅰ期及A型坏死，详细资料见表1,2 表1 术前分期（ARCO, 0-Ⅳ期） 第一组（患髋数） 第二组（患髋数） Ⅱ期 25（Ⅱb 4，Ⅱc 20） 24（Ⅱb 6，Ⅱc 18） Ⅲa期 11 19 合计 36 43 表2 术前分型（CJFH， A-C型） 第一组（患髋数） 第二组（患髋数） B型 4 6 C型 32（C1 15，C2 1，C3 16） 37（C1 20，C2 3，C3 14） 合计 36 43 1.4 疗效评定 临床疗效按Harris髋关节评分（HHS），≥90为优，≥80为良，≥70为尚可，≤69为差。影像学评定按正侧位X线片分为股骨头保持球形，轻度塌陷但髋臼股骨头对合好，中重度塌陷。有CT扫描的患者分为完全修复，部分修复，软骨下骨板断裂。 1.5 手术技术 仰卧位，患髋垫高呈45°~60°，髋关节前方改良Watson-Jone切口约5~7cm，自阔筋膜张肌与臀中小肌间隙进入，显露前外侧关节囊。切开、清除炎性滑膜。在股骨头颈交界处开窗（2.0~2.5cm长，1.5~2.0cm宽），在C型臂X线透视监测下，用高速磨钻及刮匙等交替清除位于股骨头前外上侧的坏死骨，保留5mm厚软骨下骨板，硬化骨用3.0mm钻头多处钻孔，直至创面有活跃新鲜血渗出。取自体髂骨外板松质骨，连同人工骨（本组应用DBM或NOVOBone）混合，逐层压紧。股骨头颈开窗处用原切下的骨板回植覆盖，一枚可吸收螺钉固定。第一组患者加入rhBMP2 4mg（杭州九源基因公司赠送），第二组患者未加BMP2。 1.6 术后处理 主动活动手术髋。2周后持拐，负重30%体重（双侧同期手术者延缓至4周），逐渐增加负重，至6周改为负重50%体重，12周弃拐活动。口服双磷酸盐制剂6~12月。术后3、6、12月，以后每年行临床随访并拍摄双髋正侧位X线片。 1.7 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对数据进行分析，计数资料用X2检验或Fisher精确概率法。以p<0.05为差异有统计学意义。 2．结果 2.1 临床结果 第一组2例3髋失去随访，第二组2例4髋失去随访，其余手术患者均获得5年至7年8月（平均6.1年）的随访。 依HHS，按分期和分型分别统计，见表3。优36髋，良12髋，优良率66.7%（48/72），尚可7髋，股骨头保存率为76.4%（55/72）。差17髋为23.6%（17/72），其中7髋已行全髋关节置换术。 第一组（加BMP2组），优17髋，良6髋，优良率为69.7%；尚可4髋，股骨头保存率为81.8%；差6髋（18.2%）。 第二组（未加BMP2组），优19髋，良6髋，优良率64.1%，尚可3髋，股骨头保存率71.8%；差11髋（28.2%）。 表3 两组手术疗效比较 第一组 （加BMP2组） 第二组 （未加BMP2组） 统计值 P值 总计 随访病例（髋） 33 39 ― 0.923 72 手术时年龄（岁） 31.1 30.7 ― 0.923 30.9 临床疗效 优 17 19 36 良 6 6 12 优良率（%） 69.7（23/33） 64.1（25/39） 0.252 0.616 66.7（48/72） 尚可 4 3 7 股骨头保存率（%） 81.8（26/33） 71.8（28/39） 0.466 0.459 76.4（55/72） 分期疗效（优良） Ⅱb 4/4（100%） 6/6（100%） 10/10（100%） Ⅱc 16/19（84.2%） 13/17（76.5%） ― 0.684 29/36（80.6%） Ⅲa 3/10（30.0%） 6/16（37.5%） ― 1.000 9/26（34.6%） 分型疗效（优良） B 4/4（100%） 6/6（100%） ― ― 10/10（100%） C1 17/20（85.0%） 9/12（75.0%） ― 0.274 29/32（90.6%） C2 0/1（0.0%） 1/2（50.0%） ― ― 1/3（33.3%） C3 3/8（25.0%） 9/19（47.3%） ― 1.000 8/27（29.6%） 注：统计值为X2值（Fisher精确概率法无统计值）。Ⅱb,Ⅱc;Ⅱc与Ⅲa间p<0.05；Ⅱc与Ⅲa间有统计学差异（p=0.0287）；C1型与C3型间有统计学差异（p=0.050） 2.2 影像学结果 影像学结果与临床结果基本同步。临床结果优的36髋，34髋维持圆形且修复较完全（图1）。1例双髋Ⅲa激素性（SARS患者）ONFH，术后随访7年8月，X线片显示股骨头虽不圆，但临床HHS评分90分为优（图2）。功能为良的12髋，7髋股骨头不圆，但股骨头与髋臼匹配好，其余5髋股骨头维持圆形。临床评定为差的17髋，股骨头均有超过4mm塌陷，股骨头与髋臼匹配不好，股骨头内无折断，MRI未显示骨髓水肿，关节间隙呈不对称改变，CT扫描示软骨下骨折，MRI显示骨髓水肿。 病灶修复情况比较，加用BMP2组病灶修复的完全性及硬化骨数量普遍优于未加BMP2组。（图3） 3. 讨论 3.1 经股骨头颈开窗，病灶清除并打压植骨术在选择性股骨头坏死患者可获优良疗效。Rosenwasser等（5）最早报导应用此法治疗ONFH。15髋非创伤性ONFH，平均随访12年，股骨头保存率为81%。Mont（6）改良此技术，植入物中加入脱矿骨基质（DBM），19例21髋平均4.5年随访，优良率为86%。本组病例均获5年以上随访，股骨头保存率为81.8%、优良率为66.7%，虽稍低于两位作者结果。但都证明此技术的有效性。上述两篇报告均未提及不同分型与分期坏死的结果比较，因而对指导选择最宜手术患者的价值有限。本组研究结果显示，ARCO Ⅱ期ONFH疗效好于ARCOⅢ期，CJFH分型中B型，C1型疗效明显优于C2、C3型。因此，我们建议，在选择保头手术前，对每位坏死患者准确分期和分型是取得手术成功的先决条件。ARCOⅡ期，B型和C1型患者是此法最佳适应范围。对Ⅲa期及C3型患者，选择此法宜慎重，除非很年青的患者（≤35岁）。 3.2 BMP2的价值及应用改进设想 动物实验与临床应用都证明BMP系列中的BMP2及BMP7(op-1)均可通过诱导体内间充质干细胞定向分化为成骨细胞而增强成骨活性，从而促进骨愈合和修复（6-10）。Lieberman最先将人骨提纯的BMP（hBMP）与去抗原冻干异体骨混合打压植入经股骨头颈开窗，坏死骨清除的ONFH患者股骨头内。16例17髋，平均随访53月，14髋成功保存股骨头（86%）。此14髋均为Ficat分期的ⅡA期（相当于ARCO分期Ⅱ期），而3髋Ficat分期的ⅡB（相当于ARCO分期Ⅲ期）患者均失败而行关节置换术。可见此手术成功与否与病变分期密切相关。本组对是否加入rhBMP2的患者比较，发现加入BMP2组保存关节的成功率和优良率均高于未加BMP2组（81.8%对71.8%，69.7对64.1%），虽经统计学处理差别不显著，但成功的比例还是提高不少。仔细分析发现，疗效提高的仅限于ARCOⅡ期或CJFH的B型和C1型患者组，ARCOⅢ期及CJFH的C3型患者组并未提高。结合影像结果，可以显示，BMP2对病灶内骨修复的速度和质量有促进作用，但对已有软骨下骨坏死断裂（Ⅲ期）或坏死带穿透软骨下骨（C3型）的坏死灶修复作用有限。尽管我们对手术患者进行了分期和分型对照研究，但由于患者数量仍少，某些分型病例数很少，因此，未能反映统计学上意义，此未本文的局限之一。局限之二是应用的人工骨为两种中一种，但未分开统计，两种人工骨的成骨率不一定相同，此也会影响结果。 BMP2的应用方法有进一步改进的必要和空间。包括本组在内的既往报告都显示BMP2均是混合在人工骨或异体骨中均匀植入。动物实验显示（7，11，12）股骨头内缺损的修复主要位于有血运的缺损边缘，中间部分仍是未修复的纤维组织。因此，将混合有较高浓度BMP2的人工骨或异体骨植于软骨下骨板及缺损周缘，使该处更快且更多的成骨，增厚软骨下骨板，增强坏死股骨头的抗压强度，而其余部分的植骨不加BMP2,好钢用在刀刃上。 Vandermeer等（13）用小猪制成Legg-perthes病的模型显示同时植入双磷酸盐和BMP2的动物坏死股骨头修复最佳，认为抑制破骨，增加成骨同步进行有利于坏死骨更好地修复。因此，可将此法用于治疗ONFH，即在缺损区同时植入双磷酸盐制剂和BMP2，有可能使坏死股骨头得到更满意修复（14）。 参考文献 1. Mont MA， Zywiel MG， Marker D R. et al. The Natural History of Untreated Asymptomatic Osteonecrosis of the Femoral Head: A S ystematic Literature Review. J Bone Joint Surg Am. 2010, 92(12): 2165-2170. 2. Lieberman J R, Engstrom S M, Meneghini R M, et al. Which Factors Influence Preservation of the Osteonecrotic Femoral Head? Clin Orthop Relat Res. 2012, 470(2): 525-534. 3. Gardeniers JWM. A new international classification of osteonecrosis of the ARCO committee on terminology and classification. ARCO News Lette.r. 1992, 4: 41-46. 4. 李子荣，刘朝晖，孙伟，等. 基于三柱结构的股骨头坏死分型—中日友好医院分型. 中华骨科杂志. 2012, 32（6）：515~520. 5. Rosenwasser MP, Garino JP, Kiernan HA. Long term followup of thorough debridement and cancellous bone grafting of the femoral head for avascular necrosis. Clin Orthop Relat Res. 1994, 306: 17-27. 6. Mont MA, Etienne G, Ragland PS. Outcome of nonvascularized bone grafting for osteonecrosis of the femoral head. 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