慢性便秘的药物治疗

随着饮食生活方式的改变，慢性便秘（chronic constipation）的患病率呈上升趋势。慢性便秘可严重影响患者生命质量，加重医疗负担。药物治疗是慢性便秘治疗的首选治疗方法。近年来，慢性便秘药物治疗有所进展，现将慢性便秘治疗药物进行汇总。

一、通便药

在临床上最为多用，通便药包括：容积性泻药（常用药物有欧车前、聚卡波非钙、麦麸等）、渗透性泻药[包括聚乙二醇、不被吸收的糖类（如乳果糖）和盐类泻药（如硫酸镁）]、刺激性泻药 （包括比沙可啶、酚酞、蒽醌类药物和蓖麻油等）。选用通便药时应考虑循证医学证据、安全性、药物依赖性以及价效比。世界胃肠组织（WGO）2010年便秘指南将聚乙二醇的循证学证据等级列为I级，推荐水平为A级。要格外注意，避免长期使用刺激性泻药。ASCRS虽然建议比沙可啶可作为慢性便秘的二线治疗选择，但同时强调应短期使用。

 

二、促动力剂

促动力药作用于肠神经末梢，释放运动性神经递质、拮抗抑制性神经递质或直接作用于平滑肌，增加肠道动力，对慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）有较好的效果。包括普芦卡必利、莫沙必利、西沙必利、替加色罗等。西沙必利、替加色罗由于严重的副作用已退市。

 

普芦卡必利是首个高选择性、高亲和力的5-羟色胺4受体激动剂。其主要作用机制：

①激活肠道中间神经元，增加肠道高振幅推进性蠕动；

②改善内脏敏感性。普芦卡必利治疗慢性便秘的短期疗效已被III期临床试验所证实，且其疗效与便秘类型无关。该药的长期疗效尚有争议。有研究显示，普芦卡必利的疗效可长期维持。而另有研究则显示其长期疗效并不优于安慰剂，造成这一结果的原因尚不明确。普芦卡必利最常见的不良反应为腹泻，头痛、腹痛、呕吐的发生率较低，且多数是轻微、暂时的。与西沙必利、替加色罗不同，普芦卡必利与人类ether-a-go-go相关基因（human ether-a-go-go-related gene，hERG）钾离子通道无交互作用，与5-羟色胺1、5-羟色胺2B亲和力较低，故暂未发现其所致的心血管不良事件。

 

世界胃肠组织（World Gastroenterology Organization，WGO）便秘指南将普芦卡必利列为I级证据、A级推荐。因既往研究所纳人的便秘患者85%为成年女性，故目前该药在我国和欧洲仅被批准用于经轻泻剂治疗无效的成年女性便秘患者。近期一项III期临床试验显示，普芦卡必利亦可有效治疗成年男性的慢性便秘。

 

三、促分泌药

 

对饮食调整和渗透性泻剂效果欠佳的患者可以应用促分泌药物。

 

（1）鲁比前列酮

 

是肠道上皮2型氯离子通道（CIC-2）的特异性激活剂，能够增加肠液的分泌和肠道的运动性，从而减轻慢性特发性便秘的症状，且不对电解质无明显影响。WGO将鲁比前列酮列为I级证据、A级推荐。适应证为：成人慢性特发性便秘；便秘型肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）（只用于18岁以上女性患者）。常见不良反应：胃肠道症状，其中如恶心等。鲁比前列酮在我国尚未被用于临床治疗。

 

（2）利那洛肽

 

利那洛肽是鸟苷酸环化酶C（GC-C）激动剂，可致细胞内和细胞外环鸟苷酸浓度升高，肠腔液体增加以及小肠蠕动加。2012年FDA批准用于临床，2017年《优化应用利那洛肽治疗便秘型肠易激综合征专家共识报告》强调利那洛肽适用于中到重度的便秘型IBS患者，建议持续用药，而不是间断给药。该药目前尚未在中国上市。常见不良反应（发生率至少2%）：腹泻、腹痛、胀气和腹胀。

 

（3）Plecanatide

 

Plecanatide是一种GC-C受体激动剂，结构与人尿鸟苷蛋白（Uroguanylin）相似，可靶向作用于近端小肠GC-C受体，从而刺激液体分泌和改善大便黏稠度。随机的III临床研究结果显示，该新药能够显著改善便秘症状，而且副作用较少。

 

四、胆汁酸转运体的抑制剂

 

Elobixibat（A3309）是一种高选择性回肠胆汁酸转运体的抑制剂，可调节胆汁酸盐的肠肝循环，促进胆汁酸盐的合成并将其排入肠腔，从而增加结肠的分泌与运动，并能够促进结肠的传输，改善便秘症状。该药的不良反应较少，多为腹痛和腹泻。但其疗效和安全性尚需大规模研究进一步证实。

 

五、外周μ阿片受体拮抗剂

便秘是阿片类镇痛药如吗啡的一种常见副作用，阿片类镇痛药能够激活肠道阿片μ受体，抑制肠蠕动及肠液分泌导致。外周μ阿片受体拮抗剂对其中原因导致的便秘有治疗效果。包括溴甲基纳曲酮、爱维莫潘、Naloxegol等。此类药物并不影响阿片类药对中枢神经系统的镇痛作用。不良反应轻微，常见胃肠胀气、腹痛等。

 

六、益生菌

 

益生菌在慢性便秘中的治疗效果，尚存在较大争议。《中国慢性便秘诊治指南》仅提及“有文献报道益生菌能改善慢性便秘的症状”。2013年欧洲初级保健胃肠病学会（ESPGCG）发布的《益生菌治疗下消化道疾病指南》提到：在部分IBS患者中，特定的益生菌（B.animalis subsp.lactis DN-173 010）可能有助于减轻便秘症状（同意：60%；证据级别：低。2015年《第四届耶鲁与哈佛益生菌工作组会议的共识建议》中对益生菌在以下疾病中的应用进行了回顾，包括：坏死性小肠结肠炎、儿童腹泻、炎症性肠病、IBS与艰难梭菌腹泻。此外，共识还首次提出了肝病中益生菌使用的相关建议，但未提及在慢性便秘治疗中的应用。

 

七、其他药物治疗

 

对合并明显心理障碍的患者可给予抗抑郁焦虑药物治疗；中药（包括中成药制剂和汤剂）能有效缓解慢性便秘的症状，但其疗效的评估尚需更多循证医学证据。

 

目前，真正需要外科手术治疗的慢性便秘患者尚属少数。相信在不久的将来，会有更多有效的药物和非手术治疗方法用于慢性便秘的治疗。现阶段，仍应按照《中国慢性便秘诊治指南》中提倡的分级诊治措施对慢性便秘进行规范化、个体化的诊断和治疗。