转分化：直达血管疾病的根源

转分化：直达血管疾病的根源

动脉粥样硬化、肺动脉高压和心脏纤维化等血管疾病与血管结构的重组有关。

由日本筑波大学领导的研究人员已经证明了转分化（transdifferentiation），这是一个重要的过程，通

过这个过程，这种重组发生，为未来治疗血管疾病提供了希望。

血管由多种不同的细胞类型组成，每种细胞类型都有不同的工作。

例如，排列在血管上的平滑肌细胞可以收缩或松弛以改变其宽度。内皮细胞感知流过的血液的力量，并产

生调节平滑肌细胞收缩的分子。

这些不同的细胞类型在不同层内高度组织：内层（内膜）、中间层（中膜）和外层（外膜）。当发生疾病

或受伤时，这会导致平滑肌细胞数量增加并形成新层：新内膜。这有助于抵消损伤的影响，但也会导致血

管变窄和功能受损。

该研究资深作者是 Hiromi Yanagisawa 教授，主要作者包括 Yoshito Yamashiro 教授，后者目前隶属于

与（日本）国家脑和心血管中心。

研究者指出：确定新内膜细胞的来源和驱动它们分化的分子对于我们理解血管疾病至关重要。我们想知道

内皮细胞向平滑肌细胞的转分化是否是新内膜形成的重要因素。

通过暂时结扎颈部的主要血管，研究人员能够模拟小鼠在疾病中发生的血管损伤。通过检查这些受伤的血

管，他们能够确定这些血管的新内膜中的细胞具有内皮细胞和平滑肌细胞的标记物。这表明内皮细胞正处

于转分化（即转化）为平滑肌细胞的过程中。

研究者指出：我们还在结扎后的血管内皮细胞表面发现了多种与平滑肌功能相关的分子，这表明这些细胞

在功能上能够像平滑肌细胞一样发挥作用。

当编码 HIF1α 的基因（一种被低氧水平激活的分子）在这些小鼠的内皮细胞中被选择性敲除时，新内膜

的形成速度降低，同时平滑肌细胞转分化的标志物减少。这表明 HIF1α 是这一过程的关键驱动因素。

更进一步，研究人员能够证明 HIF1α 是培养的人内皮细胞中类似变化的原因，这表明他们的发现将适用

于人类血管疾病。这可能会导致通过控制新内膜的形成而起作用的疗法，这将与很大一部分血管疾病相关

。

该研究发表在《心血管研究》（ Cardiovascular Research）杂志上。

附原研究概要：

内皮-间充质转化 (EndMT) 是血管重塑的基本过程。然而，新内膜形成过程中血管重塑的精确调节机制和

新内膜细胞的来源尚不完全清楚。

为了研究新内膜细胞的起源及其与血管壁重塑的相关性，研究人员使用了 EC 特异性谱系追踪系统 (VE-

Cadherin ( Cdh5 )-BAC-Cre ERT2小鼠）和颈动脉结扎模型，并显示了常驻内皮细胞（ECs）转分化为表

达 CD45 的新内膜细胞的证据。

在新内膜形成的早期阶段，ECs 瞬时表达 CD45，一种造血标记，伴随着许多 EndMT 标记，CD31 和 

αSMA 在新内膜发育中显著表达。

在体外，CD45 阳性 EndMT 是通过用氯化钴或 VHL 抑制剂在人原代 EC 中稳定 HIF1α 来诱导的，这模

拟了结扎动脉的缺氧条件，并促进了整合素 α11-SHARPIN 复合物的形成。

值得注意的是，CD45 磷酸酶抑制剂破坏了这种复合物，从而破坏了细胞间连接的稳定性。删除 Hif1α在 

EC 中抑制 CD45 和 EndMT 标记物的表达，并改善新内膜形成。

这些结果表明，HIF 诱导的 CD45 表达通常是保留 EC 命运和细胞-细胞连接所必需的，CD45 阳性 EndMT

（称为“部分 EndMT”）有助于新内膜形成和血管壁重塑。

从医学转化的视角，这些日本研究人员的研究将 ECs 确定为新内膜的起源，它是通过部分 EndMT 产生的

，并为血管损伤后长期争论的新内膜细胞起源提供了新的证据。ECs 中的异位 CD45 表达参与 EndMT 过

程中内皮细胞-细胞连接的维持。他们的数据表明了一种针对 EndMT 过程以控制新内膜形成的潜在治疗新

策略。

TIPS: 

筑波大学是日本历史最悠久的国立大学之一（由日本政府设立），也是日本综合性最强的研究型大学之一

，位于日本关东地区茨城县筑波市（又称筑波科学城）。该大学拥有 28 个学院集群和学校，共有约 

16,500 名学生（截至 2014 年）。筑波主校区占地 258 公顷（636 英亩），是日本第二大单一校区。分

校位于东京文京区，为首都的在职成年人提供研究生课程，并在东京管理附属于该大学的 K-12 学校。