非小细胞肺癌的中西医结合治疗 ———现状与问题

摘自-中国中西医结合外科杂志 2007 年12 月第13 卷第 6 期

作者：林洪生  樊慧婷

「 关键词: 非小细胞肺癌;中医药;中西医结合 」

非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的 85%, 对于可切除的 NSCLC 首选手术, 但是临床上约 86%的NSCLC 患者在确诊时已属晚期 [ 1] 。虽然各种新的化疗药物、化疗方案、放疗技术的发展使肿瘤内科的治疗有了很大的提高 ,尤其是近年来各种靶向制剂的发展更是被誉为 21 世纪肿瘤治疗发展的重要方向 ,但是综合来看, 肿瘤的治疗仍未能取得令人满意的效果 ,肺癌总的 5 年生存率只有 10%～ 15%。我国卫生部近日公布的 2006 年我国城镇居民死亡原因的首位是肿瘤, 肺癌仍居首位 。据估计[ 2], 2007 年在美国因癌症死亡的病人中,男性可达到 89 510, 占男性癌症死亡人数的 31%, 女性 70 880, 占 26%, 均居首位。因此, 强调肺癌的早期诊断、多学科的治疗极为迫切。中医药作为肿瘤治疗的一种方法, 在长期的治疗实践中摸索和积累了许多经验, 取得了较好的疗效 。现对近年来NSCLC 中医药治疗的现状和问题谈一点看法 ,希望对肺癌临床研究工作者有所帮助。

一

中医药在肺癌综合治疗中的现状

中医药是我国肿瘤治疗的特色, 在肿瘤治疗中有较好的作用。在现阶段, 中医药治疗肺癌的作用和意义主要表现在以下几个方面。

1.1　 中医药与手术相结合对于 Ⅰ 、Ⅱ、Ⅲa 期(部分)NSCLC 患者,外科手术是目前首选的治疗方法 。部分病人可获得根治, 但事实上临床确诊的肿瘤绝大多数已是侵袭期或播散期, 即使临床分期较早的病人 ,也可能存在尚未有临床表现的亚临床期转移 ,多数病人仍面临肿瘤复发与转移的危险 。另外手术在减少肿瘤负荷的同时, 也可因对机体的损伤 ,影响机体的免疫功能 ,降低机体的防御能力 ,从而为肿瘤的复发与转移创造了条件。因此强调多学科配合的综合治疗 。作为综合治疗的一种重要手段 ,中医药配合手术治疗的作用主要表现在以下几个方面 :

(1)手术前使用中药, 可以改善机体状况 ,增强体力, 调理因其他疾病引起的肝、肾功能障碍 ,以利于手术;

(2)手术后多伤及气血, 故常予益气固表 、补气养血中药,使患者手术造成的损伤早日康复,为其他治疗手段的实施创造条件;

(3)术后完成了所需要的西医治疗后 ,应用中药治疗 ,可减少复发, 防止转移, 延长生存时间 。临床与实验研究表明, 长期使用中药治疗有可能达到这一目的 。多年来的临床研究资料已经从不同的角度反映出中医药配合手术治疗的优势 ,尤其是对中医药防治术后复发转移方面开展了大量的工作 ,并得到了比较可喜的结果,虽然目前中

医结合手术的文献较少且均非多中心 、随机化、大样本临床研究 ,缺乏证据可靠性,还有待大规模的临床随机对照实验提供有力的证据 。但是一般认为, 无论是术前还是术后, 尽早合理接受中医扶正和扶正驱邪治疗是很有必要的 。

1.2　 中医药与放射治疗相结合 　 放射治疗也属于局部治疗的一种, 在杀伤肿瘤细胞同时,也损伤正常的组织细胞, 中医认为放射线属于“热毒” , 容易伤阴 ,如头颈部接受放射治疗的患者经常会出现口干、舌燥 、咽喉疼痛 、干咳等症 ,采用养阴清热中药辅助

放射治疗可减轻放疗引起的相关不适症状 ,应用活血化瘀中药防治肺纤维化;宽胸利气 、益气活血之剂防止心肌损伤 ;中药治疗放射性食道炎也有一定效果 。张代钊等[ 3]运用自拟方扶正增效方(生黄芪 、白术 、太子参 、枸杞子、鸡血藤 、红花 、苏木 、茯苓 、鸡内金 、石斛 、沙参 、银花)配合放疗 NSCLC 病人, 能增加放疗的近期疗效 ,减轻副反应。另外中医药对放射治疗有一定的增效作用 , 临床观察益气养阴活血中药,合并放射疗法,加强了放疗效果 ,延长了生存期 。

1.3　 中医药与化学治疗相结合 　 在肿瘤的内科治疗中 ,化疗占有重要的地位,化疗对相当部分的肿瘤具有迅速的杀伤作用, 但其可同时给机体带来一系列的副作用, 主要表现为骨髓抑制 、胃肠道不良反应,以及影响心脏、肝脏和肾脏功能 。中医学认为这

是化疗药物损伤人体气血 、精津,导致五脏六腑功能失调 ,健脾和胃 、补气养血中药可以减轻和改善这些副反应 。另外化疗很难清除所有的肿瘤细胞, 中医药治疗肿瘤的主导思想就是期望通过恢复、调动机体自身的防御机制达到祛邪的目的 ,这种直接的力

量是有限的 ,需要在病灶较小的情况下才能发挥更佳的作用 ,因此中药与化疗相结合提高化疗的效果 ,延长生存期。这方面的研究报道很多。李道阳[ 4]报告以扶正排毒抗癌方(黄芪 、黄精 、人参、仙鹤草 、鱼腥草等)配合化疗治疗NSCLC, 完全缓解及部分缓解率为 39.68%, 单纯化疗组为 25.49%, 两组毒副反应,中药加化疗组白细胞 、血色素下降均明显低于单纯化疗组 。

1.4    晚期 NSCLC 的中医中药治疗 晚期肺癌往往有较广泛的远道转移 ,预后差 ,是不能根除的, 治疗目的围绕延长生命, 获得较好的生活质量。临床证实应用中医药治疗可以减轻症状, 稳定瘤体, 延长生存时间 ,这点已得到了广大肿瘤工作者及患者的认可。陈志峰等 [ 5] 对中医药治疗 NSCLC 多项临床试验的疗效进行 Meta 分析显示 ,中药组平均生存期为335.4 d, 化疗组为 231.8 d , 从而认为中医药治疗NSCLC 特点为稳定率高, 中医药治疗组远期生存显示了一定的优势。上海龙华医院于 1983—1990 年以滋阴生津 、益气温阳法治疗 304 例晚期原发性肺腺癌, 证明可延长患者生存期 。晚期肺腺癌中药组治疗后中位生存期为 417 d ,化疗组为 265 d,获得了较好疗效 [ 6] 。我们 [ 7] 观察 112 例晚期原发性非小细胞肺癌住院患者 ,试验采用分层随机分为试验组和化疗组,结果显示:

(1)近期有效率,试验组和化疗分别为 1.55%和 19.15% ;

(2)实验组乏力 、气短 、汗多等症状改善率明显高于化疗组 (P <0.01), 食

欲下降 、咳嗽等症状实验组好转率也明显高于化疗组(P <0.05);

(3)免疫功能方面, 实验组 NK 细胞提高率为29.41% , 而化疗组提高 5.71%(P <0.01);

(4)生存质量方面 ,试验组在Kamofsky 评分及体重比治疗前提高 , 而化疗组明显下降(P <0.01);

(5)肿瘤稳定情况 ,2 个月后复查肿瘤瘤体变化 ,试验组稳定率 67.69%;化疗组为 44.68% ,以试验组为优(P<0.05);(6)试验组的 1 年和 2 年生存率分别为66.15% 和 12 .31% , 而化疗组分别为 32.94%和0%(P <0.05)。结果提示中药治疗晚期非小细胞肺癌在改善症状, 提高免疫功能和生存质量,瘤体稳定及1 年和 2年生存方面均优于化疗组。

1.5　 中医药与生物治疗相结合生物治疗在肿瘤的综合治疗中发挥着越来越重要作用, 大量的生物靶向制剂的相继出现为肿瘤治疗增添了新的生力军 。同时这些药物的应用也带来了与细胞毒性药物不同的一些毒副反应, 吉非替尼为晚期 NSCLC 的治疗带来了希望,但常见的如皮疹 , 腹泻等副反应, 不容忽视 。中医药治疗肿瘤的特长就是着眼于整体调节 ,中医药治疗肿瘤采取的扶正培本治疗原则强调的增强机体自身的抗病能力 ,能够起到改善临床症状 、提高生活质量 、稳定瘤灶的目的。中医药与生物靶向治疗的有机结合可能能够使生物治疗疗效进一步提高,副作用减轻, 如笔者在临床实践中常采用清热凉血祛风止痒之品可减轻皮疹副反应 。通过辨证论治对药物所致的腹泻均能收到良好的效果 。对于中医药结合生物治疗是否具有协同增效作用, 目前还未见有关的临床试验报道, 生物治疗与中医药治疗的理念相一致 ,可能更易产生协同作用,相信这种探索将具有广阔的研究开发和应用前景 。

二

中医药防治肺癌研究中应该注意的几个问题

2.1　 中医药发挥防治NSCLC 最佳时机的思索 　 过去人们习惯认为, 中医药在肺癌治疗中的作用只是调理而已 ,接受中医药治疗的病例大多锁定在晚期肿瘤患者,研究也大多集中在改善临床症状方面 ,而对于早期的术后肿瘤患者的研究较少 。到目前为止 ,几乎所有的 NSCLC 辅助化疗研究均不包括IA期者,NSCLC 疗效不佳, 即使 I 期患者完全切除术后两年内转移或复发率也达到40%。研究显示这些患者在手术前多已存在微转移或术后存在微小残留病变,是复发转移的根源,目前研究显示术后辅助化疗和放疗未能显著提高早期 NSCLC 患者的生存 ,通过免疫治疗提高机体的免疫能力,调动机体的免疫系统 ,消灭可能存在的微小转移病变被认为是理想的方法之一。但是术后给予长期的免疫治疗如干扰素治疗受很多方面因素的影响, 用药次数长 、局部的毒副反应大、费用昂贵, 且疗效不是很确定, 是否能够增加患者的 3 年 、5 年的生存期还未能形成定论。那么中医药是否可以在这部分患者中具有特别的优势 ,是否能够提高 5 年生存率? 目前还缺乏这样的大样本的临床研究来说明 。虽然这样的观察存在很多制约的因素, 如因观察时间长使得整个研究周期长 ,患者的依从性较差 ,病历较难收集, 资料难以收集 。但是这可能正能体现是中医药作用的优势,因为中医中药防治肿瘤强调的是对机体的整体调节 ,对于术后残存的肿瘤细胞,通过辨证用药调节机体的内环境能够有效的清除 , 因此选择好用药时机可能更能体现中医药的疗效 。

2.2　 疗效评价体系 　 以往广泛采用的疗效标准主要依据 WHO 所提出的以瘤体变化作为评价指标 ,其对应的是“无瘤生存”的治疗 , 几十年的努力证明在目前的医疗技术条件无法达到彻底根治肿瘤 , 且往往会造成肿瘤过分治疗, 给患者造成诸多医源性损害。而中医药治疗肿瘤的特点在于提高生存质量、稳定瘤灶 、延长生存期等方面。调“带瘤生存” 。近年来随着各种靶向制剂的成功问世, 以欧美为代表的西方发达国家肿瘤治疗观念也在发生变化,人们逐渐认识到肿瘤的形成和发展是个慢性过程,同其它许多慢性疾病一样 ,虽然不能根治但是可通过最大限度地提高机体的抗病能力, 尽可能地调理和降低肿瘤负荷, 控制和减少肿瘤对机体的危害 ,长期保持病人良好的生活质量与肿瘤和平共处 , 这种认识的改变使得中医药抗肿瘤疗效评价观念将会得到广大临床工作者的认可和接受 。同时更加要求我们尽快建立一个突出中医特色的疗效评价体系 ,国内许多专家对此进行了多方面的不懈探索, 认为应重视生存质量、生存时间、肿瘤缓解率等主要指标,但是目前还尚未能形成适合中医药疗效特点的

标准, 对评价标准指标构成的合理性和指标间相关性这还须在循证医学的原则指导下 。通过临床试验

予以验证和筛选 ,希望最终能够确定中医治疗肿瘤的疗效评价标准 。

2.3　 临床试验有待进一步规范化 　 中医药治疗肺癌确实有一定的疗效, 但是从全国范围来看各地报道的疗效各家说法不一, 相差甚大 ,分析其主要原因可能与多中心临床研究方案设计不完善、疗效判定不够严谨、样本例数少 、前瞻性研究较少等因素有关,严重影响着中医药的深入研究及学术交流 。近年来中医药在肿瘤防治中的作用吸引了广大的国内外学者关注,MichaelMcCulloch[ 8]等对组成中含有黄芪的方药联合铂类为基础的化疗方案治疗非小细胞肺癌的 39 项随机对照临床试验进行 meta 分析 ,结果认为含有黄芪的方药可以对化疗起到增效作用,并且可以减少化疗的毒副反应 ,但是作者也同时认为 ,这些研究大多设计不严谨, 质量较差, 尚不能提供令人可信的证据 , 还需要在未来开展严格的临床试验研究进一步验证 。因此期待更多设计严谨科学的高质量的循证医学的证据, 一方面为临床实际提供证据,另一方面加强中医药国际的交流,促进中医药的发展 。使更多的同行及患者了解接受这一治疗 ,从而使广大的患者受益 。

2.4　 中医药作用靶点的思索 　 肿瘤细胞本身及其所处的微环境是肿瘤发生发展的主要的因素 ,在以往的研究中, 人们将过多的注意力集中在肿瘤细胞本身 ,期望能够完全杀灭细胞 , 几百年的研究过去了 ,人们的愿望并未实现,肿瘤的治疗仍旧困扰着整个医学界。近年来有学者提出肿瘤的产生实际就是体内原已存在的干细胞未成熟分化的过程 ,其重要前提是组织微环境结构的破坏或改造, 机体的整体因素和局部因素在维持细胞的正常增殖中发挥着非常重要的作用 ,各种体外和体内研究均已证实通过改造细胞外基质微环境 , 肿瘤细胞可以发生恶性表性的逆转。这为中医药治肿瘤的机制阐明提供了很好的研究思路和方法 , 中医药防治肿瘤是通过辨证

论治,调节机体的内环境发挥作用的 ,也可能正是通过这种多靶点的效应调节纠正机体这种有利于肿瘤生存的内环境 , 达到稳定瘤灶的目的 。因此在中医药抗肿瘤机理的研究中 , 除了着眼于肿瘤细胞自身外 ,以肿瘤组织中的微环境成分为靶点可能更能阐释中医药的作用机制。综上, 中西医结合医药治疗非小细胞的研究走过了半个多世纪的历程 ,取得了令人可喜的成绩 ,这是广大医务工作者的辛勤钻研的结果, 但是同时也存在一些亟待解决的问题如临床试验规范化 、疗效评价标准的建立等, 尤其是在目前中医药国际化的趋势中 ,这些问题更加急迫 ,因而希望能够多学科配合 、大胆摸索、反复实践 , 更好地 发挥中医药在NSCLC 防治 中的特色和 优势, 从而对 人类防治NSCLC 整体水平的提高起到积极的推动作用。

三

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