粘液表皮样癌

一、概述

    支气管粘液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma of bronchus）是较为罕见的肺部恶性肿瘤之一, 它起源于气管、支气管粘膜下腺体的Kulchitsky细胞。根据WHO定义，这是一种由粘液细胞、鳞状细胞及中间型细胞（三种细胞成分）组成的呈实体状、腺状或囊状排列而构成的恶性上皮肿瘤。北京中医药大学东直门医院呼吸科王洪武

1952年Smetana等首先报道了气管-支气管粘液表皮样癌,当时认为这是一种良性肿瘤。1961年Ozlu等报道，支气管粘液表皮样癌可出现转移。它占原发性肺癌的0.1%～0.2%，较原发性支气管肺癌恶性程度低。支气管粘液表皮样癌可根据组织学类型和超微结构分为高级别和低级别两种类型。坏死和有丝分裂仅在高级别粘液表皮样癌出现，而低级别粘液表皮样癌极少发生转移。高级别粘液表皮样癌具有较高的转移潜能。如病灶可切除，手术是支气管粘液表皮样癌的首选治疗手段，尤其对低级别肿瘤，预后非常好。Li CH等报道，通过气管镜下Nd-YAG激光，成功治疗两例支气管低级别粘液表皮样癌患者，提示气管镜下介入治疗可能是支气管粘液表皮样癌患者有效替代治疗手段。

二、发病机制

    支气管粘液表皮样癌，主要起源于支气管树的小粘液腺。细胞遗传学研究发现，支气管粘液表皮样癌的发生与t（11；19）染色体易位和MECT1-MAML2（mucoepidermoid carcinoma translocated 1–mastermind-like 2 ，MECT1-MAML2）融合有关。最常见的染色体易位是t(11;19)(q21;p13)。t(11;19)(q21;p13)染色体涉及的两个基因MECT1、MAML2分别位于19p13和 11q21。这种易位产生一个新的融合产物，即MECT1-MAML2。它融合有MECT1的外显子1和MAML2的外显子2～5。MECT1-MAML2融合产物，通过干扰正常Notch信号转导机制，无需任何外源信号，独立激活Notch靶基因和多重cAMP/CREB的转录，从而阻断Notch和CREB(cAMP response element-binding protein，CREB)信号转导通路，诱导肿瘤形成。此外，MECT1-MAML2融合产物还具有上调EGFR配体双调蛋白的特殊作用。

此外，Barrett等报道了不同的染色体易位t(1;11)(p22;q13)，导致肿瘤发生的机制。细胞周期蛋白D1位于11q13，因此作者推测，易位可能引起周期蛋白D1过表达，导致肿瘤形成。实际上，抗细胞周期蛋白D1进行免疫组化分析的结果显示，肿瘤细胞中存在弥漫强染色。然而，近期一个报道显示，只有20％的粘液表皮样癌存在周期蛋白D1过表达，提示可能存在其它因素或基因异常，如t(11;19)(q14-21;p12)或t(11;19)(q21;p13)，但并不包括t(1;11)(p22;q13)，导致粘液表皮样癌的发生。

     三 、临床特点

支气管粘液表皮样癌，发病年龄在3～78岁，50%患者小于30岁，男女发病均等。Yousem和Hochholzer报道，低度恶性支气管粘液表皮样癌患者以女性多见，一半以上患者年龄在30岁以下，而70％高度恶性支气管粘液表皮样癌患者年龄大于30岁。大多数记载的病例为个案报道或小样本人群。该肿瘤还是儿科常见的支气管内肿瘤。有报道显示，粘液表皮样癌占儿科肺癌的10%。还有报道称，肺粘液表皮样癌患者常合并存在先天发育畸形，如单侧肺发育不全。

肺粘液表皮样癌10%发生于主支气管，75%发生于段、叶支气管，15%发生于周围，右侧略多于左侧。由于支气管粘液表皮样癌常累及大气道，其临床表现为大气道的刺激或阻塞症状和体征，包括咳嗽、咯血、支气管炎、气喘、发热、胸痛，杵状指很少见。

有报道显示，粘液表皮样癌可发生淋巴道和血液转移。常见转移部位是区域淋巴结（48％），其他部位包括肺（25％）、骨髓（25％）、远处淋巴结（18％％）、肾上腺（14％）、脑（14％）和皮肤（14％）。此外，也有报道粘液表皮样癌可转移至骨骼肌。

四、影像学表现

影像学表现，通常有肺炎、肺不张、中叶综合征和胸腔积液。粘液表皮样癌在胸部X平片上无特异性表现，可表现为肺内弧立性结节或肿块，部分患者可合并或仅表现为肺部炎症和(或)肺不张，亦有部分患者没有阳性发现。在病变的定位及钙化、坏死和伴随表现的显示方面,CT较胸部X线片有明显优越性。CT征象包括：①大多数肺粘液表皮样癌属于中央型，发生于气管树的各级分支内;CT扫描表现为气管、支气管内的肿瘤，多呈边缘光滑、境界清楚的椭圆形或分叶状的结节或肿块影，并且主要向腔内生长，肿瘤长轴大多沿着支气管分支方向走行。少部分属于周围型，肿瘤边缘光滑或分叶，一般无液化、空洞。②肿瘤密度相对比较均匀，增强扫描后肿瘤多呈轻～中度的强化。③肿瘤内常可见斑点状钙化,其发生率高于支气管肺癌。肿瘤内钙化发生率比常见的原发性肺癌要高出14%。肿瘤瘤体内的散在点状钙化是其诊断特点之一。④间接征象包括：支气管粘液栓塞形成、阻塞性肺炎、肺不张、肺气肿以及在肿块周围可以看见新月状的气体影，以上征象均由肿块在气管、支气管管腔内生长，完全或不完全阻塞气管所致。⑤约有2%的低度恶性和15%的高度恶性粘液表皮样癌会发生局部淋巴结转移。

五、支气管镜下表现

支气管粘液表皮样癌主要发生于大气道，包括气管、主支气管、叶支气管，偶尔也会累及肺段支气管。它通常表现为腔内外生性肿物，具有无柄的宽基底的息肉样肿物与气管壁相连，或为结构良好的蕈形体，有的呈菜花样。肿瘤为粉红到棕色、通常伴有囊性变和带有光泽的粘液样外观。肿瘤大小在几毫米至6cm之间，平均为2.2cm。支气管远端通常被大量的腔内粘液样物质填充。

六、诊断及鉴别诊断

（一）诊断

支气管粘液表皮样癌可依靠胸部X片、CT、支气管镜等手段确诊。支气管镜既可以直接观察到支气管腔内肿瘤，又便于取材活检，是诊断该病比较准确的手段。测定相关的分子生物学改变，也可为诊断提供依据。如通过染色体原位杂交（FISH）和RT-PCR技术能，可敏感地探测到MECT1-MAML2融合基因及其表达产物。这不仅有利于判断肿瘤恶性度，还可将支气管粘液表皮样癌与非小细胞肺癌进行鉴别。

组织学上，此瘤来源于支气管壁粘膜下的腺体，属唾液腺型癌的一种，粘液表皮样癌包括由3种细胞组成：粘液细胞、鳞状细胞和中间型细胞。这三种细胞以不同的比例组成不同的形状，包括腺体、小管、囊肿、巢和实性区。粘液分泌细胞可有不同的形状，包括柱状、杯状、立方形、透明样，胞浆淡染，弱嗜碱性，核居于一侧，细胞内可见粘液颗粒，细胞外可见大量粘液。鳞状细胞既可混杂在粘液分泌细胞和中间型细胞中，又可形成癌巢。鳞状细胞间有细胞间桥，但因角化不全，因而没有角化珠。中间型细胞通常没有特定的分化，常呈多边形，细胞核位于中间或偏离中心，胞浆为双染的或轻度嗜伊红染色。中间型细胞常位于腺体周边或形成巢。瘤体可被间质纤维组织分隔成大小不同的小叶结构。在肿瘤中，这三种细胞的不同比例决定着肿瘤的分级。分化好的肿瘤，通常在支气管内呈息肉样，和邻近粘膜下唾液腺联系紧密。支气管粘液表皮样癌其它特点包括钙化和显著的淋巴样增生。

根据其细胞成分比例的不同及异型性的差别,临床上可分为3型：

(1) 低度恶性癌：在片块状表皮样细胞区，常见呈灶性集聚的粘液细胞，或内衬于表皮样细胞形成的腔隙内，或由粘液细胞构成的腺体，大小、形态不等，散布于实性细胞区，癌细胞分裂像罕见。低分化者肿块常沿支气管壁生长，常不规则，并侵及邻近肺组织。

（2）中分化型（中度恶性）介于高、低分型之间，以中间细胞和表皮样细胞为主，轻至中度异型，多形成实体癌巢，囊腔较少。

(3) 高度恶性癌罕见，主要由表皮样细胞构成，粘液细胞较少。有的可见充满粘液的囊腔。两种细胞异型性明显，核分裂像及坏死易见。低度恶性者(高分化)需与粘液腺腺瘤、圆柱瘤区别，高度恶性者(低分化) 应与腺鳞癌区别。

（二）鉴别诊断

①粘液性囊腺癌

发病部位: 低度恶性粘液表皮样癌位于肺门中央区，在支气管腔内呈息肉样生长，可浸润周围肺实质，但一般边界较清。而粘液性囊腺癌位于肺外周，粘液弥漫浸润周围肺组织，边界不清;低度恶性粘液表皮样癌可见鳞状细胞和中间细胞，而粘液性囊腺癌则没有;低度恶性粘液表皮样癌被覆囊壁的柱状上皮异型性不明显，粘液湖中不见丛状异型的粘液细胞。而粘液性囊腺癌被覆囊壁的柱状细胞较大，核异型丛状伴异型性的粘液细胞。

②低分化鳞状细胞癌

高度恶性粘液表皮样癌癌组织主要由中间细胞组成，分化好的鳞状细胞巢和腺体成分少，不呈分层结构，而低分化鳞癌癌巢呈分层结构；高度恶性粘液表皮样癌富含粘液的细胞较多见，而低分化鳞癌只有少数癌细胞浆内见粘液。

③支气管类癌

类癌富含血管，增强扫描可见显著强化，而支气管粘液表皮样癌仅有轻度强化。

七、治疗

（一）手术

目前认为手术是惟一有效的治疗方法，放化疗不甚敏感。手术方式包括肺叶切除、袖状切除、局部切除、肺段切除等。低度恶性粘液表皮样癌手术治疗效果佳，多数患者在肿瘤完整切除后不再复发，即便是姑息性切除，术后也能带瘤生存多年。因粘液表皮样癌多为低度恶性，在保证根治性切除肿瘤前提下，所采取的手术方式应尽可能保留正常肺功能，气管支气管成形术由此产生。支气管袖状切除能最大限度地保留肺实质，但对肿瘤位置有一定的选择性，若病变位置距离主支气管较远，实施袖状切除较困难。胸腔镜辅助手术操作简单，创伤小，能明显缩短住院时间，具有与开胸手术等同的临床效果。

（二）放化疗

   放化疗作为辅助治疗用于不能进行手术切除的患者或者外科术后以进一步控制肿瘤发展。低度恶性肿瘤术后可不进行放化疗，高度恶性肿瘤预后差，应同非小细胞肺癌对待。肿瘤未完全切除或进展期患者可进行辅助化疗或放疗。可选化疗药为顺铂、泰素、吉西他滨、阿霉素和培美曲塞。对于早期肿瘤，术后可适当采取辅助化疗以延长总生存和无复发生存期；对于晚期肿瘤，多采用手术加术后放化疗联合治疗方法，但并不一定提高总生存期。

（三）气管镜下治疗

支气管镜检查是获取术前组织学诊断的重要选择。在一些病例中，息肉样肿瘤可能表现为完全是管腔内的，可进行镜下切除。然而，进行支气管镜下切除并不能够治愈绝大多数中央型病变的患者，原因在于肿瘤可能侵犯到支气管管壁或穿透管壁。在如下的临床情况下可考虑支气管镜下切除：存在中心气道阻塞的患者不能耐受手术或患者拒绝手术及发生远处转移的晚期患者，气管镜下肿瘤切除是有价值的姑息性疗法。气管镜下切除阻塞性病灶有助于外科医生设定最合适的手术过程。对于高选择的息肉样支气管类癌患者，气管镜下切除可能延长无复发生存。这些患者表现为腔内息肉样病变、肿瘤远端视野清楚、无支气管壁受累的证据、高分辨CT无淋巴结转移证据。

针对粘液表皮样癌，气管镜下可采用二氧化碳冷冻、APC、气管腔内局部药物注射、放化疗粒子植入、光动力治疗等。详见有关章节。

对于完全是腔内的局限性息肉样肿瘤，可行圈套器直接套取切除，或行二氧化碳冻取切除，亦可行APC直接烧灼切除，肿瘤根部则行APC烧灼，既可以破坏肿瘤组织 ，又达到止血的目的。如切除的息肉样肿瘤为低级别粘液表皮样癌，需定期行气管镜检查及镜下二氧化碳冻融治疗，疾病稳定，可长期随访，如局部复发，有手术条件的则需进行手术治疗。如息肉样肿瘤为高级别粘液表皮样癌，则在去除肿瘤后，有手术指针的建议手术治疗，对于不愿手术或无手术指针的患者，可在肿瘤根部局部注射化疗药或行放化疗粒子植入治疗。对于少数侵犯气管壁的腔内较大肿瘤，直接行APC治疗出血风险大，一般可先行圈套器套取或二氧化碳冻取肿瘤组织，对残存肿瘤组织进行APC烧灼。如无手术指针，后续的治疗是局部注射化疗药或行放化疗粒子植入治疗，亦可配合镜下光动力治疗。

（四）分子靶向治疗

1、EGFR-TKI治疗

Han SW及 Rossi G都报道，肺粘液表皮样癌对EGFR-TKI 吉非替尼有良好临床反应。有趣的是，这种肿瘤缺乏敏感的EGFR突变（外显子19缺失或外显子21突变）。实际上，有研究发现：EGFR突变很少发生于任何部位的粘液表皮样癌。但许多数据表明，EGFR敏感性突变对TKI治疗的临床疗效以及选择合适患者方面具有重要意义。CRTC1–MAML2是肺粘液表皮样癌的特征性表现，在肿瘤发生过程中起着重要作用。这个融合基因，可能是肿瘤对TKI治疗敏感的原因。体外实验证实了这个假设。Han等研究发现，H-292肺粘液表皮样癌细胞系对吉非替尼高度敏感，但却是EGFR野生型。重要的是，H-292细胞系存在t(11;19)和CRTC1–MAML2。另一个粘液表皮样癌细胞系H3118，也存在相似的情况。究其原因，可能和CRTC1–MAML2融合基因可上调EGFR配体双调蛋白有关。

     2、血小板反应素-1（thrombospondin-1，TSP-1）

     TSP-1存在 于血小板颗粒和细胞外基质中，属于TSP族。TSP-1可抑制肿瘤细胞黏附和迁移，同时还能抑制新生血管形成。Yang等报道了一种利用血小板反应素-1治疗支气管粘液表皮样癌的新型生物疗法。研究发现，TSP-1在粘液表皮样癌中具有高水平表达，其表达水平与新生血管呈负相关。TSP-1能抑制新生血管形成及肿瘤生长，很可能成为治疗支气管粘液表皮样癌的一种新型生物疗法。

八、预后

支气管粘液表皮样癌的预后与许多因素有关，如肿瘤组织分型、肿瘤的大小、有无淋巴结转移、手术方式、手术切缘是否有癌残留、术后并发症、年龄以及患者体能状态等。Chin CH等进行的一项关于肺粘液表皮样癌预后的研究发现，肿瘤分期是影响患者预后的独立危险因素，IA期、IB期、 IIB期患者预后（10年生存率为87.5％）明显好于 IIIB期、IV期患者（1年生存率为28.6％；2年生存率为0，P=0.001）。组织学分级也是影响预后的一个重要因素，低级别肿瘤患者预后（1年生存率80％；5年生存率57.1％）优于高级别肿瘤患者（1年生存率20％）（P = 0.035），但不能作为预测预后的独立危险因素（P=0.054）。于长海等亦证实了组织学分级对患者预后的影响，他们回顾总结了34例手术切除的原发性肺粘液表皮样癌，其中23例低度恶性肺粘液表皮样癌，1例有肺门淋巴结转移，1、3、5年的生存率分别为100％、100％和90.9％；11例高度恶性患者，淋巴结转移率63.64％，术后1、3、5年生存率为50.0％、14.3％和0。此外，年龄越大越易患高级别肿瘤，儿童较成年人预后好。

    从分子生物学角度看，是否存在MECT1-MAML2融合基因，也是影响预后的一个因素。Behboudi等研究发现，MECT1-MAML2融合阳性者比阴性者，具有更低的局部复发转移或者肿瘤相关的死亡风险（P=0.0012）。当仅考虑肿瘤相关死亡时，融合阳性者的中位生存期大于10年，而阴性者中位生存期仅1.6年。由此可见，MECT1-MAML2融合基因的存在，也是影响预后的一个重要因素。