甲状腺癌的靶点治疗现状

甲状腺癌的基因突变和难治性甲状腺癌的靶向药物

甲状腺癌分为三类：

分化型甲状腺癌（DTC）

占甲状腺癌总数的90%以上，包括乳头状甲状腺癌（PTC，75-80％）和滤泡状甲状腺癌（FTC，5-10％），这类癌细胞源自上皮甲状腺细胞，在外观和行为的某些方面同正常细胞类似。此类甲状腺癌预后较好，通常根据疾病的分期和风险级别确定治疗和处理方式。甲状球蛋白（Tg）可判断所有分化型甲状腺癌组织是否被成功清除。

甲状腺髓样癌（MTC）

占所有甲状腺癌的5-7%，起源于甲状腺的C细胞，分为散发型和家族型两类，前者占约80%，后者则可能伴发高钙血症和肾上腺肿瘤。MTC 如果能在扩散前得到确诊，治疗和控制会比较容易。该类型甲状腺癌患者需要基因检测，重点是RET原癌基因。放射性碘治疗不适用于治疗甲状腺髓样癌。

甲状腺未分化癌（ATC）

仅占甲状腺癌总数的1-2%，高发年龄为60岁以上，常伴发其他类型甲状腺癌。这种最罕见的甲状腺癌侵袭性非常强，容易向颈部及其他部位扩散。放射性碘治疗效果差。
如能及早发现，甲状腺癌的治疗效果通常很好，特别是分化良好的甲状腺癌（DTC），长期生存率约为95％。但癌症持续存在或复发比率高达30%，且复发可能发生在首次治疗数十年后，因此应终生随访检测以防复发。

甲状腺肿瘤的突变基因

BRAF基因点突变

BRAF编码丝氨酸-苏氨酸激酶，其由RAS蛋白激活并转运结合到质膜后可以改变细胞的位置。甲状腺癌BRAF基因通过点突变而被激活，其中99%为BRAF V600E突变。BRAF与淋巴结转移，甲状腺外扩散，疾病晚期（III期和IV期）、癌复发、RAI-R、密切相关。
RET/PTC基因重排

RET基因在甲状腺髓样癌中与种系或者体细胞突变最为密切，而甲状腺乳头状癌也可能在第10号染色体上存在隐匿RET/PTC1及PTC3基因重排。RET/PTC基因变异与年龄或辐射暴露而患癌相关，预后与淋巴结转移相关，变异与肿瘤的低分化或未分化不相关。

RAS点突变

RAS基因包括HRAS、KRAS、NRAS及特定密码子核苷酸置换，与信号转导关系密切，介导从酪氨酸激酶到G蛋白偶联受体到MAPK和PI3K-AKT效应器的信号通路，调节细胞的分化、增殖和凋亡。
RAS的突变可以使其与GTP（密码子12、13）的关系更加密切，或抑制自动催化的GTPase（密码子61）的功能。这两种机制都会持续、异常地激活下游的MAPK和PI3/AKT信号通路，继而导致肿瘤的发生。甲状腺肿瘤通常存在NRAS第61位密码子点突变或者HRAS第61位密码子点突变。
RAS在甲状腺良恶性肿瘤都存在，且与肿瘤惰性及侵袭性临床病程相关，其可作为癌细胞亚型的一个标记，显示形态学分化良好但已有潜在转移及去分化的癌灶。

甲状腺肿瘤的治疗
甲状腺癌治疗的第一步通常是手术，用于清除全部或者大部分甲状腺癌，有利于防止癌症复发或转移。许多分化型甲状腺癌患者还需要接受放射性碘（I-131或RAI）消融治疗，以清除手术无法切除的分化性甲状腺癌组织，及可能转移到其他部位的甲状腺癌细胞。
对于全部或部分甲状腺切除的患者，需要进行甲状腺激素替代或补充治疗。而未分化型甲状腺癌还可接受外防射治疗。
放射性耐受（RAI-R）是甲状腺癌治疗中的一个严重问题，在分化型（DTC）和未分化型（ATC）的甲状腺癌以及至少30％的甲状腺髓样癌（MTC）病例中发现相同的问题。
在最近大多数临床试验和Meta分析中均表明，新的分子靶向药物对RAI-R及手术不能治愈的甲状腺癌的疗效显示广阔前景。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为放射耐受时的新选择，开辟了代表甲状腺癌靶向治疗的新时代。
难治性甲状腺癌
虽然绝大多数DTC患者可以通过手术、放射性碘(radioactive iodine，RAI)治疗、TSH抑制三步曲的治疗获得长达30年的无疾病生存期，但是仍有一部分DTC患者在治疗过程中肿瘤细胞形态和功能出现退行性变化，出现失分化，摄碘能力下降或者丧失，无法从放射性碘治疗中获益，称为放射性碘难治性DTC(RAI-refractory DTC，RAIR-DTC)。此类患者生存时间大大缩短，平均生存期仅为2.5～3.5年，10年生存率仅为10%。
靶向治疗
靶向治疗是特异性地靶向某些突变基因，或者异常蛋白，对正常细胞损伤较小。目前FDA已批准4种靶向治疗药物用于甲状腺癌多靶点激酶抑制剂（TKI）。
莫特塞尼（Motesanib）
Motesanib（AMG706）是一种有效的口服多激酶抑制剂，靶向作用于VEGF-1/2/3、PDGF、KIT及RET受体，同时具有抗血管生成及抗肿瘤活性。
一项motesanib的II期临床试验中，93名进行性、局部晚期或转移性、RAI抵抗的DTC（61% PTC, 18% HTC, 16% FTC）患者接受治疗。ORR（无CR）为14％，67％（n = 62）具有SD作为其最佳反应，35％的患者维持SD 24周或更长时间。在同一II期临床试验中，91例MTC患者（84％散发MTC）接受motesanib治疗，只有2％（n = 2）实现了PR，而81％具有SD。

阿昔替尼（Axitinib）
Axitinib是一种强效选择性第二代VEGFR-1/2/3抑制剂。2008年一项II期临床试验中，60名患者（50％PTC，25％FTC，18％MTC和3％ATC）中的18名患者（30％）报告PR， 23名患者（38％）SD超过16周，中位PFS为18.1个月。
最近发表的对同一队列患者的长期分析，中位OS为35个月，中位PFS为15个月。另一项II期临床试验中，52例转移性或局部晚期不可切除的MTC或RAI抵抗的DTC中，中位OS为27.2个月，PFS为16.1个月，ORR为35％（18 PR），35％具有16周或更长的SD。尽管数据看起来令人鼓舞，但是没有对该药物进行进一步的研究。
凡德替尼（Vandetanib）
Vandetanib对VEGFR-2/3，表皮生长因子受体（EGFR）和RET的具有有效的抑制活性。
在III期临床试验中（包含331例进展的局部晚期或转移性MTC患者），vandetanib对比安慰剂组明显延长PFS（30.5个月 vs 19.3个月；HR，0.46；95% CI，0.31-0.69；P<0.001），45％的患者观察到PR，预测中位持续时间为22个月。不论RET突变状态、转移部位、进展速率以及肿瘤负荷如何，vandetanib都表现出优势。因此FDA(2011)和EMA（2013）批准vandetanib (Caprelsa, AstraZeneca)用于晚期MTC。

卡博替尼（Cabozantinib）
Cabozantinib是MET，VEGFR-2 / KDR，RET以及其它受体酪氨酸激酶（如KIT，AXL和FLT3）的有效抑制剂。
一项III期临床试验中，330名患者（包括先前用其他TKI治疗的患者）随进分配到cabozantinib组和安慰剂组（2：1），其中86％的散发性MTC，48％的RET突变阳性（主要是M918T）和12％的RET突变阴性。cabozantinib和安慰剂治疗的OR率分别为28％和0％。中位PFS分别为11.2和4.0个月（HR，0.28； 95％CI，0.19-0.40；P<0.001）。FDA（2012）和EMA（2014）批准cabozantinib（Cometriq，Exelixis，San Francisco，CA，USA）用于治疗进行性、转移性MTC。
索拉菲尼（Sorafenib）
Sorafenib是RET，VEGFR-1/2/3，Flt3，c-KIT和野生型和突变型（V600E）BRAF的抑制剂。
一项III期临床研究中，417例转移性或局部晚期进行性RAI抵抗（排除曾接受过靶向治疗或化疗）的DTC患者入选，sorafenib与安慰剂的PFS分别为10.8和5.8个月（HR，0.587； 95％CI，0.45-0.76；P<0.0001）。没有观察到CR，并且12.2％sorafenib组和0.5％安慰剂组记录了PR，PR中位持续时间为10.2个月。FDA（2013）和EMA（2014）批准sorafenib（Nexavar，Bayer），用于治疗RAI抵抗的DTC。
乐伐替尼（Lenvatinib）

Lenvatinib是作用于VEGFR-1/2/3，FGFR-1/2/3/4，PDGFRa，RET和KIT信号通路的口服多靶向TKI。
一项II期临床试验评价lenvatinib对58例晚期RAI抵抗的进展型DTC的作用，报告显示ORR为50％（仅报告PR），中位PFS为12.6个月.曾经接受和未接受VEGFR治疗的中位PFS相似（12.2个月与12.6个月），但PR反应率不同（59％和46％）。
III期临床试（392名RAI抵抗的进展型DTC）结果显示，lenvatinib组与用安慰剂组PFS分别为18.3和3.6个月（HR，0.21；99％CI，0.14-0.31；P<0.001），在所有组织学类型（乳头状，低分化，滤泡和Hürthle细胞）中均观察到PFS益处，且不论患者的BRAF或RAS突变状态如何，这种益处得以维持。Lenvatinib的ORR（63.2％PR和1.5％CR）为64.8％，而对照为1.5％。FDA（2015）和EMA（2015）批准lenvatinib用于治疗局部复发或转移的、RAI抵抗的DTC。
舒尼替尼（Sunitinib）
Sunitinib是小分子多靶向TKI，作用于VEGFR，PDGFR，RET，干细胞因子受体KIT和FMS样酪氨酸激酶3配体受体，已开展多项II期临床试验。
Carr et al.报告的一项35例（28 DTC – 7 MTC）患者的队列研究中，CR，PR和SD分别为3％，28％和46％；Cohen et al.报告的37例DTC中，PR为13％，SD为68％，PD为10％；Ravaud et al.在3个月的时间点对15名患者进行评价，报告了1个PR和12个SD。最近报告的包括23例I-131治疗失败的进展型DTC的II期临床试验，中位PFS为241天，中位OS为1694天，临床获益率（PR + SD）为83％。
帕唑帕尼（Pazopanib）
Pazopanib是靶向VEGFR-1/2/3以及PDGFR-a/b/c的TKI。
一项II期临床试验评估了pazopanib对39例（37例可评估）快速进展型RAI抵抗的转移性DTC的作用，18例（49％）观察到PR，66％计算出的反应持续时间长于1年。另一项关于pazopanib对晚期快速进展型MTC的研究报告，35名患者中，PR率为14.3％，中位PFS和OS分别为9.4和19.9个月。Bible et al.报告的pazopanib单药治疗ATC的II期研究仅有最小的临床活性，但毒副作用严重。
其他特异性抑制剂
BRAF抑制剂
维罗菲尼（Vemurafenib）和达拉菲尼（Dabrafenib）
Vemurafenib已被批准用于治疗BRAF V600E阳性的黑色素瘤，BRAF V600E突变大约占PTC患者的37–50%，在一项Ⅰ期临床试验中，3例BRAF V600E阳性的PTC患者临床获益，1例部分缓解，持续时间为7.6个月，2例稳定，持续时间为13.2个月和11.4个月。这是第一个在该肿瘤类型中显示出活性的非VEGFR抑制剂。
另外一个BRAF抑制剂dabrafenib，已被批准用于治疗转移性黑色素瘤，在一项I期研究，也使4例BRAF V600E阳性甲状腺癌患者有获益。这一研究在RAI抵抗的DTC的个体化治疗方面迈出了重要的一步，但个体化治疗最终能否改善结局仍然尚不明确。Vemurafenib虽然能够改善DTC患者的临床结局，但也有导致进一步恶化的可能性，因此使用必须谨慎，应加强监测。
MEK 1/2抑制剂
司美替尼（Selumetinib）
Selumetinib近期被FDA授予孤儿药资格认证，用于治疗晚期DTC。Selumetinib目前正在对放射性碘治疗无应答的分化型甲状腺癌患者中进行一项临床试验，此类患者通常不表达一种名为钠/碘同向转运体（sodium/iodine symporter，NIS）的蛋白，该蛋白能够帮助碘被甲状腺细胞吸收，而selumetinib能够增加NIS的表达，有助于患者对放射性碘治疗的应答。
mTOR抑制剂
依维莫司（Everolimus）和替西罗莫司（Temsirolimus）
尽管mTOR通路在甲状腺癌的病生理学中占关键地位，但临床试验结果却不尽如人意。在一项everolimus作为局部晚期和/或转移性甲状腺癌的单一疗法的报告中，40例患者（40％PTC，20％FTC，22％MTC，15％ATC，38个可评估的）的ORR仅为5％（n = 2），SD 为76％，中位PFS为47周。另一项II期临床试验中，评估了everolimus对RAI抵抗的甲状腺癌的作用，中位PFS为16个月，6个月SD为58％。
联合治疗
索拉非尼（Sorafenib）与替吡法尼（Tipifarnib，法尼基转移酶抑制剂）联用在MTC中具有活性（PR为38％），但在DTC中的活性有限（PR为 4.5％）。Sorafenib与mTOR抑制剂Everolimus联用活性超过单独的Sorafenib的活性。索拉非尼与mTOR抑制剂temsirolimus的组合也看到效果。目前正在开展多组联合用药的临床试验。