子宫内膜增生

2016 年 2 月，英国皇家妇产科医师学院（RCOG）和英国妇科内镜学会（BSGE）联合发布了《子宫内膜增生管理指南》。作为子宫内膜增生管理指南的第一版，本指南旨在为临床医生提供最新的关于宫内膜增生临床管理的循证指导。其内容要点如下：
子宫内膜增生的危险因素
子宫内膜增生的发生与多种可识别的危险因素相关，应进行针对性的评估，识别和监测可能存在的危险因素。
子宫内膜增生的分类
推荐应用 2014 修订版的 WHO 分类，它根据是否存在细胞不典型性将子宫内膜增生分为 2 类:（i）无不典型性的子宫内膜增生（ii）子宫内膜不典型增生。
子宫内膜增生的诊断和监测方法
子宫内膜增生的确定诊断依靠内膜组织学检查，所需的组织学标本主要通过内膜活检获得。与普通的内膜活检相比，诊断性宫腔镜更有助于获得标本；尤其是在普通内膜活检标本未能获得标本或所取标本未能得到诊断时，其优势则更为突出。
另外，如果普通内膜活检发现息肉内或分散的病灶内存在内膜增生，应该在宫腔镜直视下进行内膜定位活检，以获得有意义的组织学标本。在物理学检查手段中，经阴道超声多普勒对子宫内膜增生具有诊断意义，而 CT、MRI、生物标记物的诊断价值证据不充分，因此不常规推荐应用。
无不典型性的子宫内膜增生的管理
无不典型性的子宫内膜增生的初始管理
无不典型性的子宫内膜增生在 20 年内进展为子宫内膜癌的风险低于 5%，大多数病例均能在随访中自发缓解。另一方面，一些可逆性的危险因素，如肥胖和激素补充治疗（HRT）等应引起关注。
鉴于以上两点，对于无不典型性的子宫内膜增生，尤其是那些存在明确的、可逆的危险因素的病例，可以考虑只进行观察和定期的组织学随访，以确定内膜增生状态得到了缓解。
然而，与单纯的观察相比，孕激素治疗能够获得更高的缓解率；因此对于随访中没能自发缓解或存在异常子宫出血症状的病例，推荐应用孕激素治疗。
无不典型性的子宫内膜增生的一线用药
能够使子宫内膜增生状态获得有效缓解的药物治疗方法包括连续口服孕激素和宫腔内局部应用孕激素（宫腔内左炔诺通释放系统，LNG-IUS）。与口服孕激素相比，LNG-IUS 能够获得更高的缓解率，而且应用 LNG-IUS 的治疗相关性出血事件更易于被接受，副反应较少，因此作为一线用药推荐。
拒绝接受 LNG-IUS 治疗的病例可以选择连续口服孕激素 (醋酸甲羟孕酮 10～20 mg/天或炔诺酮 10～15 mg/天)。不推荐周期性口服孕激素，因为与连续用药或 LNG-IUS 相比，这种用药方法诱导缓解的效果并不理想。
无不典型性的子宫内膜增生的治疗周期与随访
为了获得子宫内膜增生的组织学缓解，口服孕激素或 LNG-IUS 治疗的时间至少应达到 6 个月。如果对副反应可以耐受且无生育要求，推荐应用 LNG-IUS 5 年，因为这可以降低复发风险，尤其是当它可以减轻异常出血的症状时。无不典型性的子宫内膜增生一经诊断，就应纳入组织学评估和随访，可根据病例具体的临床表现进行个体化的随访，随访间隔至少为 6 个月。
在至少有连续 2 次间隔 6 个月的组织学检查结果为阴性后，方可考虑终止随访。如果在治疗结束后再次出现异常出血，则提示可能复发，建议进行进一步治疗。对于存在复发高危因素的女性 (如体重指数大于 35 或口服孕激素)，应每隔 6 个月进行内膜组织学评估，连续 2 次获得阴性结果后，可将后续组织学评估间隔延长至 1 年。
无不典型性的子宫内膜增生手术治疗的适应证
孕激素治疗能够使绝大多数病例获得组织学和症状上的缓解，并且回避了手术相关性不良事件，因此子宫切除手术不应作为无不典型性的子宫内膜增生的首选治疗。
对于无生育要求的女性，只有存在以下因素时才考虑切除子宫，包括：1) 随访中进展为内膜不典型增生，2）接受药物治疗 12 个月以上无组织学缓解，3）孕激素治疗完成后再次出现内膜增生，4）流血症状持续存在，5）拒绝进行内膜随访或药物治疗。
绝经后女性如要求手术治疗，应在切除子宫的同时切除双侧输卵管，是否同时切除卵巢应进行个体化选择；然而切除双侧输卵管是有必要的，因为这可以降低未来卵巢恶性肿瘤的发生风险。
腹腔镜手术住院时间短、术后疼痛轻、康复快，因此推荐应用。在子宫内膜增生的治疗中，不推荐应用子宫内膜消融术，因为这一治疗方式不能保证完全和持久的内膜毁损，而且术后继发的宫腔粘连会对未来的内膜组织学监测造成障碍。
子宫内膜不典型增生的管理
子宫内膜不典型增生的初始管理
子宫内膜不典型增生存在潜在恶性以及进展为癌的风险，因此应行手术切除全子宫。与开腹手术相比，腹腔镜手术住院时间短、术后疼痛轻、康复快，因此推荐应用。术中内膜冰冻病理和常规淋巴结切除不能获得明确受益。
绝经后女性应在切除子宫的同时切除双侧输卵管和卵巢。绝经前女性是否切除卵巢可进行个体化选择，然而为了降低未来发生卵巢恶性肿瘤的风险，应对双侧输卵管进行预防性的切除。同样，不推荐应用子宫内膜消融术，理由同上。
希望保留生育和不适于手术的子宫内膜不典型增生病例的管理
应充分告知希望保留生育功能的女性，子宫内膜不典型增生存在潜在恶性和进展为内膜癌的风险。在进行治疗之前，应进行全面评估，以除外子宫内膜浸润癌和可能合并存在的卵巢癌。
应进行多学科会诊，结合组织学、影像学特征和肿瘤标志物表达情况，制定管理和随访方案。首选的保守治疗应为 LNG-IUS，其次为口服孕激素。鉴于保守治疗较高的复发率，一旦患者能够放弃生育力的保留，应进行手术切除子宫。
非手术治疗的子宫内膜不典型增生的随访
常规的监测随访内容主要是进行子宫内膜活检，时间计划可以依据具体情况进行个体化的制定。每隔 3 个月随访一次，直至获得连续 2 次阴性组织学结果。对于无症状的、组织学证实缓解的病例，如果已经获得连续 2 次阴性结果，可以将随访间隔延长至 6-12 个月直到可以手术切除子宫为止。
有生育要求的子宫内膜增生病例的管理
在开始尝试受孕之前，至少应该有一次组织学评价证实了疾病的缓解。建议到生殖医学专家处咨询，了解尝试怀孕的相关事项、未来的评估内容以及必要的治疗等。推荐借助辅助生殖技术，因为与自然受孕相比，它可以提高活产率，并且可以避免子宫内膜增生的复发。在开始进行辅助生殖之前，一定要确定内膜增生已经缓解，因为只有这样才能保证较高的胚胎着床率和妊娠率。
激素补充治疗与子宫内膜增生
对于有子宫的女性不推荐单独应用雌激素进行激素补充治疗。应确保所有进行 HRT 的女性均能在出现异常出血情况时，均能够立即告知医生。应用序贯性 HRT 的女性一旦发现子宫内膜增殖，如果希望继续 HRT，建议改为应用 LNG-IUS 进行连续孕激素治疗或连续性雌孕激素联合 HRT 治疗，后续管理则参考本指南前面部分所述。
应用连续性联合 HRT 的女性发现子宫内膜增生后，如果有意愿继续 HRT，应该重新评价其继续进行 HRT 的必要性。关于最理想的孕激素给药途径的探讨，虽然目前可参考的证据非常有限，但是 LNG-IUS 很有可能会成为一种有效的口服孕激素的替代品。
正在进行乳癌药物治疗病例的内膜增生的管理
乳癌药物治疗病例发生子宫内膜增生的风险
应用他莫昔芬治疗乳癌的患者应了解服用这一药物会增加内膜增生和内膜癌的发生风险，如用药期间出现异常阴道流血或分泌物的改变，应立即告知医生。芳香化酶抑制剂则不会增加子宫内膜增生和内膜癌的发生风险。
应用他莫昔芬治疗的患者是否需要预防性的接受孕激素治疗
有证据表明 LNG-IUS 能够防止服用他莫昔芬的女性子宫内膜息肉的形成，并能够降低其子宫内膜增生的发生风险。然而应用 LHG-IUS 对乳癌复发的确切影响尚不确定，因此不推荐常规应用。
应用他莫昔芬治疗过程中发现子宫内膜增生的处理
对于这部分病例，应重新评估其应用他莫昔芬进行治疗的必要性，具体治疗应依据子宫内膜增生的组织学分类来决定，同时应征求肿瘤专科医生的意见。
子宫内膜增生合并子宫内膜息肉的处理
应进行手术切除内膜息肉，同时行子宫内膜活检，以获得内膜背景的组织学信息。之后则应依据其内膜增生的组织学分类进行具体的管理。