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恶性黑色素瘤脑转移怎么治疗---关于治疗决策(原创,谢绝转载)

2020年12月29日 13842人阅读 返回文章列表

       恶黑脑转移发生率高第三常见的脑转移肿瘤,仅次于肺癌和乳腺癌。首诊晚期患者的脑转移发生率约为20-40%。病程中超过50%会发生脑转移,尸检脑转移发生率75%,常为最先发生进展的部位。恶黑脑转移预后非常差,常出现神经功能障碍包括反应迟钝、痴呆,癫痫发作, 运动障碍等,生活质量显著降低,中位生存时间仅4-6月。而脑转移数量较多(> 3)或软脑膜受累的患者预后更差。

      随着精准医学发展及放疗设备的更新,脑转移的模式治疗也发生了巨大的变化。2000年前,只有单一的全脑放疗,脑转移治疗效果差强人意,直到靶向药物和免疫治疗出现,开启了脑转移治疗的新篇章,根据病灶多寡逐步实现了脑转移精细化的分层治疗。脑转移患者的OS不断延长。目前脑转移的治疗方式主要有:观察和支持治疗,激素治疗,全脑放疗,手术,放射外科治疗(包括单次SRS或分次SRT)以及全身治疗(包括化疗/靶向/免疫)。


化疗

       替莫唑胺是烷化剂未托唑胺的有效类似物,是一类称之为咪唑四嗪新型物质的第一个化合物。与常规化疗药物不同,对于脑转移瘤患者而言,替莫唑胺血脑屏障透过率较高可达30%,骨髓抑制作用较小,且耐受性较好。目前国内有口服和静脉制剂两个常释剂型,口服在给药方式上方便,静脉作为临床上的补充剂型,经静脉给药后可被完全吸收,生物利用度高,由于给药不经过胃肠道不刺激胃肠道,其恶心、呕吐的副反应减轻,个体差异化更小。在NCCN指南中推荐替莫唑胺用于转移性黑色素瘤的二线联合治疗。

        一项替莫唑胺对比达卡巴嗪治疗晚期转移性黑色素瘤III期研究,评估替莫唑胺对比达卡巴嗪治疗晚期转移性黑色素瘤的安全性和有效性,替莫唑胺与达卡巴嗪治疗晚期转移性黑色素瘤PFS为1.9m vs 1.5m;OS为7.7m vs 6.4m,替莫唑胺治疗晚期转移性黑色素瘤生存获益显著。在安全性上的对比,替莫唑胺组患者的生活质量评分表现更好。


靶向治疗

      基于III期BRIM-3试验结果,维莫非尼被批准治疗BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤,奠定了靶向药物一线治疗的。我们知道维莫非尼是小分子抑制剂,可以穿透血脑屏障。因此从法国真实世界的研究数据中,也可以看到,脑转移患者和无脑转移患者的缓解率相似 62.3% vs 58%。另外BRAF突变患者接受靶向治疗后,脑转移发生率从42%下降至25%,明显降低了脑转移发生风险。因此,靶向药物的确改善了BRAF突变脑转移患者预后。特别是,如果通过双靶两药联合,可能会取得2年以上的中位生存。

       既往脑转移预后评估采用的是GPA评分系统,随着靶向药物的应用,将基因突变情况整合入GPA预后评分系统,产生了新的恶黑脑转移预后评分,分层效果更加明显,特别是3.5-4分患者,预后从13.2月提升到34.1月,这从侧面体现了靶向药物的优越性



免疫治疗

       既往,无BRAF基因突变的恶黑脑转移患者,除替莫唑胺外,无明确有效的治疗药物。传统观点认为脑是免疫豁免器官,随着免疫治疗如火如荼的开展,最新的研究颠覆既往认知,其实中枢神经系统内、外周都存在免疫应答。免疫细胞可以通过完整的血脑屏障,免疫治疗改善了BRAF-脑转移患者的预后,降低了颅内新发病灶风险。(下图为免疫治疗恶黑脑转移的相关数据)




放射治疗

       在靶向和免疫药物如此优越的情况下,对放疗的治疗策略带来了巨大的改变,引起了诸多的争议。如,EGFR-TKI与放疗的开展时机及模式:谁先谁后?联合or单用?选择哪一种放疗方式(尤其是寡转移灶1-3个/3-5个):WBRT?SRS?SRS+WBRT?

       首先看下靶向药物。在MO25743研究中,维莫非尼颅内病灶缓解情况。初始有效率18%,疾病进展比例32%,完全缓解比例微乎其微,只有1%。绝大部分患者为部分缩小及稳定,也就是说其实绝大部分患者影像学上脑转移病灶将持续存在。而肿瘤中位体积改变仅30%,因此大多数患者病灶体积缩小并不理想。

       再看下免疫治疗。通过checkmate204研究,采用双免疫治疗(o药+伊匹单抗)治疗未曾接受局部治疗的无症状脑转移。起效时间约1.6月。初始有效率为59%,进展无效比例27%, 完全缓解比例低为29%。绝大部分为部分缓解及稳定,这意味着绝大部分患者影像学上脑转移病灶将持续存在。从肿瘤体积退缩情况上看,中位改变57.1%,近半数患者体积缩小不到一半。

   

       因此无论是靶向还是免疫药物,放疗在恶黑脑转移中占位不可或缺的地位,必须采用联合治疗的策略。


      目前脑转移放射治疗手段主要有两种,一种是立体定向放射治疗SRS,;另一种是全脑放疗.两者有着很大的不同。 SRS副作用主要是放射性坏死,wbrt是认识功能障碍。针对不同的脑转移患者需要仔细考虑不同的治疗方案的风险/获益比。需要考虑两方面因素,一是患者本身因素年龄,KPS评分及伴随疾病情况二是肿瘤本身因素,包括大小,部位,颅外病变情况,病理分型,影像学表现。

对于有限个数脑转移,指南推荐SRS优先,不建议进行局部加量+全脑的联合治疗模式,因为在SRS基础上加入WBRT,虽然略微

而对于多发脑转移进行阐述最重要的一篇文献是发表于lancet上的日本多中心观察性研究,包含了1194例患者,生存曲线图显示,2-4个,5-10个转移瘤患者间生存相仿。而实际上,mms,脑膜转移发生率,治疗并发症上也无明显差异。总体积而不是肿瘤个数才是独立的预后因素。 因此2018年NCCN指南中,指南指出srs和全脑放疗一样也可以用来治疗广泛转移的多发脑转移瘤。

        目前,放射外科设备众多。伽马刀具有无与伦比的适形性和选择性,但是需要放置头钉固定头架,另外其最大的缺陷是受病灶大小限制,多用于3cm以下的肿瘤。射波刀只需要面罩固定,可治疗全身肿瘤,最重要的是实现了多分次照射,精确度仍可以达到亚毫米级,除了小肿瘤与伽马刀局部控制率相仿外,也可治疗稍大体积的脑转移瘤。因此,无论是有限个数脑转移还是多发脑转移,多分次SRT技术都是一个比较好的局部治疗方式。当然,如果发生了弥漫性转移或者脑膜转移,还是需要选择全脑放疗。

 

       总的说来,脑转移涉及学科众多,包括神经外科,放射外科,放疗科,化疗科,影像科,病理科,姑息治疗…另外还需要考虑各种治疗方式的联合应用(应用顺序,协同作用,毒副作用),因此需要根据患者本身做出个体化治疗决策。


 

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