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中国过敏性哮喘诊治指南(第一版,2019年)下

2019年10月21日 11418人阅读 返回文章列表

十一、其他生物治疗


单克隆抗体(如抗IL-5单抗、抗IL-4单抗、抗IL-13单抗或抗IL-5Rα单抗等)可与Th2产生的相应细胞因子或与效应细胞表面受体结合,阻断哮喘气道炎症的级联反应,减少重度哮喘患者的急性发作次数,减少全身激素用量,主要适应证为接受了规范的治疗和管理,仍不能达到和维持良好控制的患者。这类细胞因子抗体主要针对重度嗜酸性粒细胞性哮喘,而不论是否属于过敏性哮喘。抗IL-5单抗(美泊利单抗,mepolizumab)是首个用于临床治疗哮喘的抗细胞因子靶向药物,已于2015年在美国上市[101]。瑞利珠单抗(reslizumab)其作用机制和临床疗效与美泊利单抗类似,亦适用于血嗜酸性粒细胞计数升高且大剂量ICS或两种以上控制性药物治疗仍控制不佳的哮喘患者[102]。benralizumab除了与IL-5Rα结合外,还可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用减少嗜酸性粒细胞数量[103]。IL-4/IL-13受体单抗dupilumab在临床或临床前研究中观察到,对重度嗜酸性粒细胞性哮喘有较好的疗效[104,105]。目前mepolizumab、benralizumab、dupilumab正在我国进行注册临床试验,上市后仍需积累更多的关于适应证、疗效和安全性的临床资料。



十二、针对合并症的治疗


(一)AR/变应性鼻炎与哮喘

AR与哮喘是存在于气道不同部位的性质相似的炎症性疾病。国外流行病学调查显示,半数以上的哮喘患者患有AR[106,107],10%~40%的AR患者同时患有哮喘[108,109]。我国哮喘患者合并AR的比例为59.5%~69.9%[38]。大多数AR先于哮喘发作,AR是哮喘发病的危险因素[110]。AR与哮喘间相互联系、相互影响,哮喘合并AR的患者较单一疾患的患者更难以治疗,AR未控制会影响哮喘的控制水平。临床医生(包括呼吸科、耳鼻咽喉科及变态反应科医生)应本着"同一气道,同一疾病"的原则,对哮喘和AR应进行联合治疗和管理[111]。


1.激素:

局部使用激素是治疗过敏性哮喘和鼻炎的基本药物。对哮喘合并AR者,采用鼻用激素治疗鼻炎,不仅可以改善鼻炎症状,也可改善部分哮喘相关指标,减少急性发作风险[112]。鼻用激素联合第2代口服抗组胺药治疗可进一步降低哮喘患者急诊和住院治疗的风险[113]。


2.LTRA:

LTRA通过口服途径给药,可同时兼顾上下气道,且服用方便,耐受性好,尤其适用于过敏性哮喘伴鼻炎的治疗。对鼻用激素治疗后鼻部症状(主要是鼻塞)未得到良好控制的中重度AR患者,推荐联合应用白三烯受体拮抗剂[37,114,115](证据等级:A)。


3.抗IgE治疗:

有研究证实,奥马珠单抗可减少AR伴哮喘患者的哮喘急性发作,改善生活质量[116]。对诊断明确的由IgE引发的AR合并哮喘,当对最佳药物治疗和避免接触过敏原反应不佳时,推荐采用IgE单克隆抗体治疗(证据等级:A)。


4.AIT:

对哮喘合并AR患者,建议采用皮下(证据等级:B)或舌下(证据等级:C)免疫治疗,可同时改善哮喘和鼻炎症状。


(二)食物过敏症与哮喘

对疑似食物过敏的哮喘患者应进行专科过敏评估,进行皮肤点刺试验、血清sIgE检测等过敏原测试,必要时在严密监视下进行食物激发试验。对确认有食物过敏的哮喘患者,应采取适当的食物规避策略,同时建议患者随身携带肾上腺素注射装置(证据等级:A);要确保食物过敏患者的哮喘得到很好的控制,并定期进行检查评估[117]。对食物过敏频繁发作或有严重发作的高危人群,推荐抗IgE单抗与食物口服脱敏治疗[118](证据等级:B)。


(三)特应性皮炎/湿疹的治疗

特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)和变应性湿疹(atopic eczema)属同一类疾病,多数患者有特应性体质,常与过敏性哮喘伴随存在。特应性皮炎的治疗对减轻过敏性哮喘患者的症状、缓解其情绪障碍及提高生活质量有重要意义。特异性皮炎的处理包括患者教育、基础治疗和药物治疗。


1.局部药物治疗:

局部外用激素是特应性皮炎一线抗炎药物,分为弱效、中效、强效、超强效四级。急性期初始治疗时应用强效或超强效制剂,以快速控制炎症,每日用药2次。病情控制后应逐渐过渡到维持治疗,应用中弱效激素或钙调磷酸酶抑制剂,每周使用2~3次,局部激素可安全使用至少20周[119,120](证据等级:A)。局部外用钙调磷酸酶抑制剂包括他克莫司软膏和吡美莫司乳膏,多用于面颈部、肛门和生殖器等皮肤敏感部位[121](证据等级:A)。当有明确的细菌、病毒或真菌感染时,可使用相应的抗微生物治疗。


2.全身性治疗:

对严重的特应性皮炎成人患者,可短期(不超过1周)口服激素治疗[119,120]。在慢性、严重的特应性皮炎中可使用环孢素A治疗,但需密切监测不良反应[119,120,122](证据等级:A)。对成人重度特应性皮炎,当环孢素无效或有禁忌证时,可使用硫唑嘌呤或麦考酚酸酯(MMF)或甲氨蝶呤[123,124]。可试用口服抗组胺药缓解瘙痒症状[125],无足够的证据证明白三烯受体调节剂对特应性皮炎有明确的疗效[126]。


有明确致敏原的过敏性哮喘合并特应性皮炎患者,进行AIT治疗效果良好(证据等级:B)。标准治疗效果不佳的特应性皮炎患者,有条件时可使用抗IL-4/13单抗(dupilumab)、美泊利单抗[127](证据等级:B)单独治疗或联合外用激素[128](证据等级:A)。



十三、儿童过敏性哮喘的处理


哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病,其症状具有以下特征:诱因多样性、反复发作性、时间节律性、季节性、可逆性。儿童哮喘的诊断标准参见中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[96]。


儿童哮喘多起始于3岁前,从≤6岁的喘息儿童中识别出可能发展为持续性哮喘的患儿,并进行早期有效干预甚为必要[129](证据等级:C),但目前尚无特异性的检测方法和指标能够作为学龄前喘息儿童确诊哮喘的依据。因此对临床表现不典型者,主要依据症状发作的频度、严重程度及是否存在哮喘发病的危险因素,评估患儿发展为持续性哮喘的可能性,从而判断是否需要启动长期控制治疗,并依据治疗反应进一步支持或排除哮喘的诊断。6岁以上儿童可进行肺功能、FeNO等检测进一步明确哮喘诊断。鉴别诊断应注意排除气道畸形、血管畸形、喉软骨发育不良、肺间质性疾病、气道异物、胃食管反流等非哮喘性疾病[130,131]。


儿童哮喘的治疗需要建立在医护人员和患儿家庭良好的伙伴关系基础上,通过规范的治疗和管理,绝大多数儿童可获得良好控制。吸入疗法仍然是治疗儿童哮喘的主要给药方法,要获得最佳治疗效果,选择合适的吸入装置、反复教授使用方法非常重要,对低龄患儿,通过带单向活瓣的储雾罐使用压力定量吸入剂亦可取得很好的效果。ICS是首选的控制性药物,儿童哮喘升级治疗主要以增加ICS剂量为主,也可选择低剂量ICS联合白三烯受体拮抗剂,不同于成人首选ICS联合LABA[96]。长期吸入低~中等剂量ICS是安全的,更高剂量的ICS可能对下丘脑-垂体-肾上腺轴有一定程度的抑制,在一段时期可能影响生长发育,但最终的身高与安慰剂相比无显著差异[132](证据等级:A)。白三烯受体拮抗剂可减少2~5岁患儿病毒诱发的喘息次数,也可单独应用于轻度持续哮喘的治疗或预防运动诱发性支气管痉挛,尤其适用于无法应用或不愿使用ICS或伴变应性鼻炎的患儿,但总体效果不如ICS[133](证据等级:A)。12岁及以上患儿可按成人哮喘治疗方案。


需要仔细评估和监测儿童的吸入技术及对治疗的依从性,评价环境因素的控制及复核哮喘的诊断。无论是否属于过敏性哮喘,环境控制均是儿童哮喘长期管理的重要内容,哮喘儿童更应避免烟草暴露,预防呼吸道病毒感染。AIT的适应证与成人基本相同,对儿童哮喘,AIT能减少患儿用药,预防出现新的变应原过敏[134],亦有可能恢复免疫系统的平衡,从而改变哮喘的自然病程和长期转归,对儿童过敏性哮喘较成人更具优势[135]。皮下注射脱敏治疗一般适用于5岁以上儿童,舌下免疫治疗在5岁以下低龄儿童中的安全性已得到证实。



十四、避免过敏原暴露和其他诱发因素


(一)常见吸入性过敏原的避免措施

吸入性过敏原在环境中无处不在,难以完全避免,但可以通过一定的措施减少环境中吸入性过敏原的浓度,从而避免或减轻过敏症状的发生。具体的避免措施见表8。



(二)食入因素

对于食入性过敏原常见种类及防治方法见"食入性过敏"相关章节。



十五、过敏性哮喘的三级预防


过敏性哮喘主要由患者遗传因素与环境因素共同作用所致。这种相互作用可发生在生命过程的各个时期。已有的研究结果显示,多种因素与过敏性哮喘密切相关,预防或控制这些因素对过敏性哮喘的发生、发展、转归均能起一定的作用。


(一)一级预防措施

主要是控制过敏性哮喘的危险因素,预防哮喘的发生。


1.饮食与营养:

(1)孕期饮食:无确切证据表明在孕期摄入何种特定的食物会增加子代患过敏性哮喘的风险。相反,一些生育前队列研究发现,孕妇摄入常见过敏性食物(如花生、牛奶、小麦等)与其子代的过敏和哮喘减少有关[137]。在丹麦完成的关于孕期摄入花生、树坚果和/或鱼与其子代患哮喘风险的大样本出生队列研究中也得到了类似结果[138,139]。因此对无食物过敏的孕妇而言,在孕期不建议进行特别的饮食限制或添加[140](证据等级:A)。


(2)母亲肥胖或超重:孕期母亲肥胖和体重增加会增加子代患哮喘或喘息的风险[141](证据等级:A)。但目前尚无孕期控制体重的具体建议。


(3)母乳喂养:母乳喂养能减少婴幼儿喘息的发生,对预防哮喘有一定作用,但可能无法预防哮喘的进展,甚至有相反的研究结果,但综合考虑母乳喂养的诸多受益,仍应鼓励母乳喂养[142](证据等级:A)。


(4)维生素D:孕妇是否需要补充维生素D预防哮喘尚有争议,但对队列、病例对照和横断面研究的Meta分析提示,孕期进食富含维生素D和维生素E的食物,可减少儿童喘息的发生[143](证据等级:A)。


(5)鱼油和长链多不饱和脂肪酸:一项系统综述显示,孕妇摄入鱼类或长链多不饱和脂肪酸与儿童的哮喘、喘息和过敏无关[144]。但同期丹麦一项妊娠期妇女服用鱼油与后代喘息或哮喘关系的随机对照研究发现,妊娠后期母亲服用高剂量的鱼油可降低学龄前儿童喘息或哮喘的发病率[145]。


(6)益生菌/益生元:目前无足够证据推荐益生菌可用于过敏性疾病(哮喘、AR等)的预防[146](证据等级:A)。但有研究显示,婴儿补充益生元可能会减少反复喘息的风险,亦可能降低食物过敏的发生率。应注意部分婴儿可能对益生菌中的添加剂过敏。建议为不完全母乳喂养的婴儿使用益生元补充剂,而对完全母乳喂养的婴儿则不必使用益生元补充剂,但这两项建议的证据并不充分[147](证据等级:D)。


2.气传过敏原:

屋尘螨的暴露及致敏与哮喘发生的相关性已非常明确,但动物过敏原与哮喘发病的关系比较复杂。有研究发现,接触宠物过敏原将导致哮喘和喘息风险增加[148]。亦有研究提示,接触宠物可减少过敏风险[149]。一项汇总分析,纳入欧洲11个出生队列的22 000名学龄儿童,调查家庭中早期接触宠物是否会导致儿童学龄期哮喘,结果显示,家庭中早期接触宠物与儿童哮喘发病率升高或降低无特定关系[150]。对有哮喘风险的儿童,环境潮湿、霉菌和霉菌气味均会增加患哮喘的风险[151](证据等级:A)。队列研究、随机对照研究和Meta分析均证实,针对减少单一过敏原接触的干预措施并不能显著影响哮喘的进展,但多层面措施的干预会降低5岁以下儿童患哮喘的风险[152,153,154] (证据等级:A)。


3.吸烟及环境污染:

孕妇产前烟草暴露显著增加年幼儿患哮喘风险,而产后母亲吸烟与年长儿的哮喘发生相关[155]。暴露在室外污染物中,如住在交通主干道附近也会增加患哮喘的风险[156](证据等级:A)。


4.药物:

(1)抗生素:尽管尚未有定论,但多数研究显示孕期和婴幼儿期使用抗生素与哮喘患病风险增高有关[157,158](证据等级:B)。


(2)非甾体抗炎药:使用对乙酰氨基酚与成人和儿童哮喘相关[159](证据等级:A),而孕妇使用对乙酰氨基酚可导致其子代罹患哮喘风险增加[160](证据等级:A)。


5.微生物感染:

过敏性疾病发病率增高与感染性疾病减少有关[161](证据等级:A)。生活在农场的儿童患哮喘的风险较非农场者低,生活在农村的儿童哮喘患病率也显著低于城市儿童,且可能与乡村环境中多种微生物和内毒素的暴露有关[162,163]。Meta分析显示,剖宫产儿童的哮喘患病率明显高于自然分娩儿童,可能与不同分娩方式导致婴儿肠道菌群差异有关[164](证据等级:A)。另一方面,呼吸道合胞病毒的感染与随后发生的婴幼儿喘息有关[165](证据等级:B)。


6.患过敏性疾病父母是否接受AIT:

波兰一项调查有过敏性疾病的父母接受AIT是否影响子代过敏性疾病患病率的回顾性队列研究发现,生育前男女任何一人或两人均接受AIT后,其子女患哮喘及其他过敏性疾病的患病率比未接受AIT者的子女明显降低[166](证据等级:B)。


(二)二级预防措施

主要是早发现、早诊断和早治疗,以早期阻止病程进展或延缓疾病发展。


1.其他过敏性疾病的干预:

如前所述,AR是发生过敏性哮喘及哮喘急性发作的独立危险因素,针对AR的特异性免疫治疗可显著减少由AR进展为哮喘的风险[36](证据等级:A)。过敏性哮喘患者绝大多数共患AR,针对AR的治疗(AIT及鼻用激素)可显著降低哮喘急性发作的频率[36](证据等级:A)。特应性皮炎也是哮喘的主要危险因素之一,婴幼儿期患特应性皮炎者,其儿童期、青少年期及成人期患AR和哮喘的风险显著增高[167,168](证据等级:A)。针对特应性皮炎的治疗可显著降低其后续出现AR及哮喘的风险[169,170](证据等级:A)。


2.阻止哮喘患者由单一尘螨过敏向多重过敏发展:

针对单一尘螨过敏哮喘患者的特异性免疫治疗可显著降低对其他物质过敏的风险,即由单一过敏原发展为多重过敏的风险,从而降低触发哮喘发作的风险[171,172](证据等级:B)。


(三)三级预防措施

主要是预防过敏性哮喘的急性发作、延缓并发症的出现、降低致残率和病死率,改善患者的生存质量。


1.避免过敏原的再暴露:

对已致敏的患者而言,避免对已知过敏原的再暴露有利于减轻症状,预防过敏性哮喘的发作[173,174](证据等级:B),但对室内过敏原的防控措施并未显示出有预防发作的作用[175]。一些常见过敏原的防控措施参见本指南相关部分。


2.预防过敏性哮喘的急性发作:

对屋尘螨过敏的过敏性哮喘合并AR的患者,给予SLIT可显著降低过敏性哮喘中重度急性发作的频率[46](证据等级:B)。


3.控制过敏性哮喘的急性发作:

包括患者自我管理知识培训、长期ICS、正确掌握吸入技术、控制合并症、预防呼吸道感染等,均有助于提高哮喘控制水平,延缓并发症出现、降低致残率和病死率,改善患者生存质量。具体措施参见本指南相关部分。



委员会成员


撰写人员名单(按姓氏汉语拼音排序):常春(北京大学第三医院呼吸与危重症医学科);郭胤仕(上海交通大学医学院附属仁济医院变态反应科);郝创利(苏州大学附属儿童医院呼吸科);黄茂(南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院呼吸与危重症医学科);李靖(广州医科大学 广州呼吸健康研究院变态反应科);刘春涛(四川大学华西医院呼吸与危重症医学科);苏楠(中日友好医院呼吸与危重症医学科);邵洁(上海交通大学医学院附属瑞金医院儿科);汤葳(上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科);王刚(四川大学华西医院呼吸与危重症医学科);姚欣(南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院呼吸与危重症医学科);谢敏(华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科);张焕萍(山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科);赵海金(南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科);赵丽敏(河南省人民医院呼吸与危重症医学科);周新(上海交通大学附属第一医院 上海市第一人民医院呼吸与危重症医学科)


审稿专家名单(排名不分先后):尹佳(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态反应科);王良录(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态反应科);林江涛(中日友好医院呼吸与危重症医学科);沈华浩(浙江大学附属第二医院呼吸与危重症医学科);王长征(陆军军医大学第二医院呼吸与危重症医学科);蔡绍曦(南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科);孙永昌(北京大学第三医院呼吸与危重症医学科);许文兵(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科);万欢英(上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科);董亮(山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科);张旻(上海交通大学附属第一医院 上海市第一人民医院呼吸与危重症医学科)

参考文献(略)



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