专家看骨肉瘤

中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗学组第一次会议暨骨肉瘤化疗高峰论坛于2008年7月19日在北京召开。来自全国各地骨肿瘤外科、肿瘤内科专家莅临本次会议。中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士担任本次大会主席，肉瘤专业委员会主任委员徐万鹏教授主持了大会，化疗学组组长牛晓辉教授负责组织本次会议。全国十余家知名医院骨肿瘤学科代表作了“骨肉瘤治疗经验分享”专题报告。反映了近五年来骨肉瘤基础和临床研究尤其是化疗领域的最新进展和亟待解决的问题。本次会议为骨肿瘤外科专家和肿瘤内科专家提供了一个交流的平台，讨论骨肉瘤化疗的标准化和规范化问题，达到了推动骨肿瘤治疗多中心、多学科的协作的目的。     骨肉瘤治疗－30年来的演变和期望   孙燕院士北京大学肿瘤医院放疗科徐刚

作为中国肿瘤学界德高望重的元老，孙燕院士在回顾了骨肉瘤的治疗历史，展望了当今所需要努力的方向。会中指出，骨肉瘤患者5年生存率从35年前的不足20%提高到现在的60%以上，其重要因素归功于化疗（包括辅助化疗和新辅助化疗）的引入。自上世纪七十年代末孙燕院士与骨肿瘤外科专家宋献文教授率先在北京积水潭医院开展骨肉瘤的综合治疗以来，带动了此项事业的全国发展，取得了可观的成果，经过徐万鹏教授、蔡槱伯教授、牛晓辉教授等三代人的不懈努力，骨肉瘤患者的保肢率及生存率有了明显的提高。孙燕院士还指出，近十年来骨肉瘤的治疗进入一个平台期，尽管基础和临床专家致力于有所突破，但是很遗憾尚未能有实质进展。骨肉瘤的治疗是需要内科肿瘤专家和骨科肿瘤专家合作完成的综合治疗。今天化疗学组的成立是一个新的开始，各学科专家需要精诚合作，在完善化疗方案基础上怎样把一些新的生物治疗、基因治疗、靶向治疗融合进去，多学科的探讨和协作，为病人解除痛苦，是我们最大的愿望，也是中国肿瘤学界应该做的工作。

化疗疗效的评价指标和标准及骨肉瘤化疗进展   徐兵河教授

骨肉瘤目前采用的是综合治疗，包括术前化疗、手术和术后化疗。新辅助化疗是1982年由ROSEN正式提出来的，1990年以后成为骨肉瘤标准的治疗方案。通过术前化疗来观察肿瘤病灶的坏死率，从而优化术前化疗方案。术前化疗坏死率若达到90%以上，术后可沿用术前化疗方案，如果坏死率低于90%，那么术后方案应进行调整。目前认为手术加术前和术后的辅助化疗，5年生存率可以达到60%左右。对于晚期转移性骨肉瘤的化疗，近期的缓解率只有20%左右。骨肉瘤最常见转移部位是肺转移，肺转移经过综合的治疗，包括原发病灶手术和单个转移病灶的切除，以及术后的辅助治疗，长期的无瘤生存率仍然可以达到20-40%。复发转移患者经过手术加化疗，也有得到长期的生存的报道。

近20年来，最常用的化疗药物是阿霉素（ADM）、异环磷酰胺（IFO）、顺铂（DDP）和大剂量甲氨喋呤（HDMTX）。最近新的进展首先是目前研究比较多的新的化疗药物健择，第二个是紫杉醇类药物多西他赛，以及这两种药物的联合方案。已经有临床研究证实两药具有协同作用，小样本II期临床试验表明单药的有效率不是特别高，都小于10%，多西他赛的病灶稳定（SD）是15%，而健择可以达到33%。两药联合有效率可以达到18%左右。作为经过其他化疗失败的病例，这种联合治疗达到20%的缓解率，客观来说是一个比较好的方案。但是在临床应用需要注意药物的毒副反应。健择在骨肉瘤治疗中应用具有一定的效果，对软组织肿瘤的效果比较好；而且对标准化疗耐药患者仍然具有一定的活性。健择单药治疗进展期骨肉瘤的疗效有待进一步临床试验佐证，健择和多西紫杉醇的联合是治疗进展期骨肉瘤的安全有效的化疗方案，但尚缺乏与传统化疗方案比较的III期临床数据。

微脂粒包裹的胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺（L-MTP-PE）与化疗联合，特别是与含异环磷酰胺（IFO）方案的化疗联合治疗非转移性或可切除性骨肉瘤安全有效，能显著改善无病生存率和总生存率，降低复发及死亡风险。L-MTP-PE 虽未被 FDA 批准上市，但已显示了较好的临床应用前景。表皮色素源性因子（PEDF）和基因治疗仍处于临床前研究阶段，为进展期骨肉瘤的治疗提供了发展方向，但尚需大量临床试验来证实其有效性。表皮生长因子受体（EGFR）作为新的骨肉瘤预测因子，为判断治疗疗效及预后提供了依据，以及为EGFR 单克隆抗体应用于临床治疗骨肉瘤提供了理论基础，亦仍需大量前瞻性临床试验证实其疗效。

抗肿瘤药物治疗的疗效和安全性的评价是非常基础且重要的工作，有国际公认的指标。第一个指标是肿瘤体积的改变。对一些可测定和可评估的病灶评价一个近期的疗效，包括国际抗癌联盟（UICC）疗效指标和世界卫生组织（WHO）的规定，把近期疗效分成完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无效（NC）和进展（PD）四个级别。在的评判上有实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）标准和WHO标准，WHO的标准是双径的测量；而RECIST是单径的测量。WHO标准的PR指肿瘤双径乘积减少50%，并保持4周以上；RECIST标准的PR指肿瘤最大单径减少30%并保持4周以上。WHO标准的PD指双径乘积增加25%；RECIST标准的PD指最大单径增加20%。目前国际上更多地采用RECIST的标准。第二个指标就是缓解期和生存时间。包括药物控制肿瘤的时限和病人生存的时间。缓解期指从首次确证疾病完全缓解或部分缓解（以首先出现者计）至无进展生存期的时间间隔，截止时间与无进展生存期的定义相同；总生存期指从随机之日起至因任何原因引起死亡的时间间隔。对于仍然存活或失访的患者，生存期将截止到末次随访日。此外，生活质量的评价也是目前关注的问题，骨肉瘤患者保肢率较前得到明显提高，是生活质量的重要改善。但是生活质量目前国内和国外尚无统一的指标。另一个容易混淆的概念是无进展生存期（PFS）和肿瘤进展时间（TTP），无进展生存期是从随机之日开始，到证实肿瘤进展或者死亡的时间间隔，按最先发生者计；而TTP就是从随机之日到肿瘤进展的时间。

在安全性的评估方面，一般根据美国国立癌症研究所（NCI）和欧洲癌症研究组织（EORTC）规定的标准来评价不良反应，分为不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。不良事件就是跟药物治疗有关的事件，这个事件可能跟药物有直接的关系，或者没有关系。不良事件包括很广，严重的不良事件包括死亡。严重的不良事件必须要立即报告药品监管部门和伦理委员会。治疗后的随访，一般认为治疗后6周—6个月后应进行随访，6个月后每12周-6月随访一次，直至研究终止。如果作为临床研究，最好是每三个月到六个月随访一次。如果出现疾病进展或者死亡，随访可结束。安全性同样也要进行随访，即使患者治疗结束，仍需要进行最后一次随访。根据不同的研究随访时间不一。若有毒性则每月随访一次，直至毒性消失。

骨肉瘤肺转移多学科治疗   王洁教授

主要介绍了三个方面：第一，手术在肉瘤肺转移多学科治疗中起到了什么样的作用。骨肉瘤患者的5年生存率虽然有了明显提高，但是肺转移仍然是骨肉瘤治疗失败的主要原因。大约有15-20%的骨肉瘤会发生肺转移。经过辅助化疗的骨肉瘤转移的方式也发生了变化，如转移灶的数目可能会减少，发生的时间可能会延迟。一个比较重要的特点是辅助化疗以后肺转移的病灶由较好发的中内带转而在周边比较多。这个特点为以手术为基础的肺转移多学科治疗提供了一个很好的基础。从近年来报道的多个中心的骨肉瘤肺转移外科治疗结果分析，接受手术治疗的患者中位生存期是显著延长的。

 第二，在骨肉瘤肺转移化疗进展方面，曾用于消化道和肺癌的拓扑异构酶-1抑制剂与环磷酰胺联合运用在儿童骨肉瘤方面有一定疗效，亦有待进一步临床研究。

第三，肉瘤肺转移靶向治疗进展方面。肢体干细胞移植、靶向治疗尚待证实；在骨肉瘤肺转移的内科治疗中,异环磷酰胺、蒽环类及顺铂等仍是主要的化疗药物。总而言之，肉瘤肺转移的治疗需要骨肿瘤外科、胸外科、内科、放疗科等多学科、多中心的协作。

骨肉瘤的治疗现状和进展   牛晓辉教授

介绍了骨肉瘤的治疗历史，早在上个世纪七十年代孙燕院士和宋献文教授创立的骨肉瘤综合治疗模式在全国推广应用，北京积水潭医院三十年来的经验体会和最近的基础和临床研究。会中指出，应充分认识和发挥化疗在骨肉瘤治疗中的作用，将多中心、多学科协作以及新药物、新方案的研发与应用尽快推上议事日程，最终以减少骨肉瘤肺转移的发生率，提高肺转移病人的生存率。令人振奋的是，该中心基础实验证实阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对骨肉瘤具有协同作用，化疗联合抗血管生成治疗骨肉瘤具有潜在的临床价值。

山东地区骨肉瘤治疗现状   于秀淳教授

通过对山东地区46家医院的深入调研，展示了我国大多数地区骨肉瘤治疗的基本状况和存在的问题。从该调研可以看到：大部分基层医院需要规范新辅助化疗；缺乏骨肉瘤保肢治疗的临床经验；缺乏骨肿瘤的专业医生；缺乏对骨肿瘤的临床、基础研究。希望普及骨肿瘤诊断治疗的知识，规范推广骨肉瘤新辅助化疗，成立骨肉瘤专业疾病的会诊中心，加强资源共享，开展网上会诊等相互交流。

 骨肉瘤治疗经验交流

参加本次大会的有来自全国各骨肿瘤中心和肿瘤内科的同道，与会专家济济一堂，分享骨肉瘤治疗的经验。首先是北京积水潭医院张清教授总结了该院骨肿瘤科2002-2007年间新收治的600余例骨肉瘤病例，从流行病学特点、化疗方案选择、外科边界分类、保肢率、生存分析等方面进行了详尽的阐述；天津大学肿瘤医院杨蕴教授分析了该院5年来130余例骨肉瘤患者治疗状况，对化疗方案和化疗后评价做了精辟的论述；北京大学人民医院汤小东医生报告了该院采用亚砷酸化疗的基础和临床病例分析；上海交通大学附属瑞金医院张伟滨教授对该院76例骨肉瘤进行了总结，其良好的随访制度受到一致肯定；中山大学附属第一医院沈靖南教授对2002-2007年收治的308例骨肉瘤进行了综合分析，该中心对血清淀粉样蛋白A（SAA）是否作为骨肉瘤预后的预测因子研究引起与会者的关注，并提议建立保肢手术的多中心标准化研究；山东大学齐鲁医院李建民教授、第四军医大学西京医院郭征教授、北京军区总医院朱兵教授、上海交通大学第六人民医院姚阳教授、南京军区总医院吴苏稼教授、辽宁省人民医院徐绍年教授等分别介绍了近五年来骨肉瘤治疗的相关情况与经验。北京协和医院、北京大学第一医院、解放军总医院、浙江大学第二医院、第二军医大学长海医院、中山大学肿瘤医院等专家也对术前化疗一线药物的选择、理想的剂量强度、复发和转移性骨肉瘤基于临床试验结果的化疗方案、骨肉瘤肺转移的治疗指南等热点问题作了广泛而深入的探讨。针对目前骨肉瘤治疗的现状，专家们达到一个共识：目前迫切需要一个全国性的骨与软组织肉瘤化疗学术组织来统筹和规范此项工作的开展；进一步促进多学科和多中心的协作已经成为时代的要求。

总结发言

孙燕院士作了大会的总结发言，充分肯定了各中心既往的扎实工作和本次大会的务实精神，并希望能够将本次会议的精神通过中华骨科杂志和中国医学论坛报向更广大的有识之士传达。近十余年来，骨肉瘤的生存率处于平台期，有效的肿瘤内科与骨肿瘤外科协作没有得以进一步的发展，各中心的合作领域还很局限，化疗学组基于推动此项事业发展的初衷，筹办了本次会议并邀请肿瘤治疗领域的专家共同筹划骨肉瘤综合治疗的可行途径。展望未来，推动此项事业的发展任重而道远、有志之士责无旁贷。在这个骨肿瘤治疗“希望马拉松”长跑中，希望以牛晓辉教授为首的年轻一代比老一辈跑得更好，为中国的骨肿瘤事业做出更大贡献。同时，希望能够建立一个骨肉瘤保肢治疗的专项基金，帮助解决实际运作中的困难；另一方面，化疗学组应该定期举办高水平的学术活动，为院际交流提供平台；还希望学组积极开展对全国肿瘤医师的再教育工作，提高基层骨肿瘤治疗水平；骨肉瘤肺转移灶的切除期待多学科协作共同解决；此外，骨肉瘤的动脉化疗、重组人血管内皮抑制素恩度的基础和临床研究、唑来膦酸、亚砷酸的体外研究和临床前研究取得了初步的成果，亟待进一步深入探讨。希望这一次骨肉瘤化疗高峰论坛能够成为中国骨肉瘤治疗的新起点，且化疗学组应该在推动多中心、多学科协作方面起到主导和协调的积极作用