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抗组胺药在皮肤科应用专家共识

2017年08月24日 11700人阅读 返回文章列表

中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会环境与职业性皮肤病学组


一、概念和分类

1.概念:


抗组胺药专指通过与组胺受体结合而拮抗组胺病理作用的药物,即组胺受体拮抗剂。其他可以拮抗组胺作用的药物如肾上腺素、肾上腺糖皮质激素等不在此列。抗组胺药并非与组胺受体简单结合,而是将被组胺激活的受体下调至未激活的状态,故又称为组胺受体反向激动剂。目前已证明有4种组胺受体,其中H1受体激活引起瘙痒,毛细血管扩张和通透性增高,呼吸道、消化道平滑肌收缩及腺体分泌增加,临床表现为典型的Ⅰ型变态反应,出现瘙痒、红斑、风团以及鼻痒、流涕、喷嚏、气喘、眼痒、结膜充血等症状。本文所说的抗组胺药指组胺H1受体拮抗剂。


虽名为抗组胺药,H1受体拮抗剂并非仅拮抗组胺,还有某些抗炎作用。如氯雷他定可以减少肥大细胞释放组胺、白三烯等炎症分子,通过NF-κB通路抑制细胞黏附分子、IL-5等炎症相关分子的表达[1];西替利嗪、左西替利嗪可以抑制嗜酸粒细胞的游走、活化;咪唑斯汀兼有抗白三烯作用,卢帕他定兼有抗血小板活化因子作用,奥洛他定可以拮抗神经源性瘙痒、降低抗原提呈细胞的功能等。抗组胺药抗炎作用的临床意义尚需进一步研究。


2.分类:


分为第一代及第二代两类。两代药物在用法、用量、不良反应、使用注意事项等多方面有所不同。一代多为亲脂性,易透过血脑屏障,产生中枢抑制,称为镇静性抗组胺药。代表药物有氯苯那敏、苯海拉明、赛庚啶、羟嗪、去氯羟嗪、曲普利啶、美喹他嗪、新安替根、异丙嗪等。此类药物半衰期短,需要每日服用2~3次。不良反应和使用注意事项见安全性部分。


第三代或新型抗组胺药目前尚未得到公认。二代抗组胺药不容易通过血脑屏障,中枢抑制发生率低,又称为非镇静性或低镇静性抗组胺药。代表药物有氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、咪唑斯汀、依巴斯丁、奥洛他定、卢帕他定、苯磺贝他斯汀、比拉斯汀等。


二、适应证


适应证:适合治疗组胺参与的炎症和瘙痒。最佳适应证是Ⅰ型变态反应引发的荨麻疹、血管性水肿、特应性皮炎、速发型接触性反应、严重全身过敏反应(anaphylaxis,既往称为过敏性休克)及药物变态反应等。Ⅱ、Ⅲ型变态反应由于有C3a、C5a等过敏毒素参与,可以导致肥大细胞脱颗粒,释放组胺,因此也有一定疗效。对Ⅳ型变态反应的疗效尚有争议。对于假性变态反应(如由组胺释放剂引起的荨麻疹)、可诱导性荨麻疹、肥大细胞增多症以及虫咬反应也有明显疗效。常用于多种皮肤病的止痒,但对于组胺不是主要介质的瘙痒疗效不佳。对遗传性血管性水肿无效。严重全身过敏反应及重症药疹单纯使用抗组胺药效果不佳。


三、使用方法


1.用药原则:


抗组胺药通过结合组胺H1受体来拮抗组胺引发的反应,对于已经发生的临床症状不起作用,因此要在症状出现前给药并规律用药。临床上常见一些慢性荨麻疹患者在症状消失后即停药,症状再次出现后再用药,这种“按需”用药的方式效果差,也不利于疾病的早日康复,应连续、规律用药,完全控制症状直至痊愈。由于口服抗组胺药需要经肠道吸收,达到一定血药浓度后才能见效,因此,也应该在症状出现前提前用药。研究发现,病程越长,患者体内组胺受体表达水平越高,因此要尽快、彻底控制症状。由于多数皮肤病需要长期用药,应首选中枢抑制作用小的二代抗组胺药。此外,在症状完全控制的前提下,小剂量用药,采用间歇给药维持,如逐日减药或延长给药间隔时间,直至停用。


2.常见病的治疗:


(1)荨麻疹:自发性荨麻疹可以单纯使用抗组胺药治疗。单一常规剂量二代抗组胺药是慢性荨麻疹的一线用药,适合成人及儿童[2-3]。一代抗组胺药由于有中枢抑制作用,影响学习和认知功能,不推荐长期使用。但急性荨麻疹及慢性荨麻疹急性发作,影响患者工作及生活时可以短期使用,比如症状重者可以早晨使用1种二代,晚上联合1种一代,使用1~2周或更长。虽然有临床研究认为,某些药物优于其他药物,但目前总体而言,二代抗组胺药疗效差别不大。综合73项随机对照研究(9759例)的结果显示,氯雷他定10mg/d、西替利嗪10mg/d、地氯雷他定5mg/d及咪唑斯汀10mg/d治疗慢性荨麻疹疗效相当[4]。对于一种二代抗组胺药常规治疗1~2周效果不佳的难治性病例,换用其他结构二代药物可能有效[5]。此种情况,欧洲指南推荐首选增加原药剂量(最高可以加至4倍),不推荐联合使用两种以上药物[2]。但也有不同意见者。考虑我国国情,换其他结构药物或直接联合使用2~4种抗组胺药可能更合适。是否联合相同结构的药物(相当于加量)疗效更好值得研究。酮替芬有稳定肥大细胞膜的作用及强镇静作用,可以在瘙痒剧烈者联合使用。合并焦虑的患者,可以睡前加用多塞平25mg。对于上述治疗依然无效的患者,应该依据指南采用三线治疗[2]。


多数急性荨麻疹患者需要合用其他药物(如抗感染药物),抗组胺药常规剂量使用至少1~2周,直至完全缓解。慢性荨麻疹的疗程为3~6个月,有时需要多个疗程才能痊愈。临床症状完全消失后即可以考虑减量,由每日1次改为隔日1次,逐渐增加间隔时间,直至停药。可诱导性荨麻疹治疗原则同自发性荨麻疹。经验认为,寒冷性荨麻疹首选赛庚啶、皮肤划痕症首选羟嗪类如西替利嗪。阿伐斯汀说明书指出其适合治疗可诱导性荨麻疹,且由于每日3次给药,逐渐减量为每日2次、1次时,患者易于接受。


(2)皮炎湿疹类皮肤病:某些湿疹如特应性皮炎可能有Ⅰ型变态反应参与,因此适合抗组胺药治疗,但单纯应用效果不好,多需要联合其他药物。治疗原则及方法同荨麻疹。抗组胺药可以有效控制特应性皮炎的瘙痒[6]。二代药物如氯雷他定的疗效优于一代药如氯苯那敏[7]。对于瘙痒明显或伴有睡眠障碍、荨麻疹、过敏性鼻炎等的患者,首选二代抗组胺药,症状重者同时在睡前短期(1~2周)加用有镇静作用的抗组胺药[8-9]。抗组胺药治疗皮炎湿疹尚缺乏循证医学证据,国外有些指南不推荐常规使用抗组胺药治疗特应性皮炎,但也有相反意见。抗组胺药对皮炎湿疹的疗效需要进一步研究。


(3)其他皮肤病:抗组胺药物对缓解扁平苔藓、丘疹性荨麻疹、药物性皮炎、玫瑰糠疹、日光相关性皮肤病、皮肌炎、银屑病等的瘙痒有效[10]。对5806例瘙痒性皮肤病患者的研究发现,大部分患者在服用10mg氯雷他定1h后瘙痒症状得到显著缓解[11]。咪唑斯汀对光线相关性皮炎有更好疗效。严重瘙痒的患者,除了选用二代抗组胺药外,也可以联合一代,甚至联合多塞平、酮替芬。对于非组胺介导的瘙痒,如肝病、肾功能衰竭等引起的瘙痒,尚缺乏抗组胺药有效性研究。


四、安全性及注意事项


一代抗组胺药的主要不良反应是嗜睡,需保持高度警觉的人群如司机慎用。老年人易摔倒,也应慎用。乙醇、镇痛药、催眠药等会加重其中枢抑制作用。其会干扰快动眼睡眠,影响患者的学习和认知行为能力,因此不宜长期使用。此类抗组胺药组胺受体特异性不强,有抗胆碱作用,会升高眼压,导致视物模糊,因此青光眼患者慎用(尤其是苯海拉明、赛庚啶及异丙嗪)。抗胆碱作用还会导致口干、便秘、勃起功能障碍及排尿困难。虽然后者发生率低,但老年人及前列腺肥大者容易发生。此外,具有乙二胺结构的抗组胺药,如赛庚啶,容易引起接触性过敏,应尽量避免外用。长期服用某些药物可以导致食欲增加而增加体重。一代抗组胺药还会引起过度兴奋(主要见于儿童)、内脏损害甚至心脏毒性。是否一代抗组胺药加量也会提高其疗效尚缺乏研究,但超量使用有可能增加眼压升高、尿潴留甚至内脏损害的风险,因此,不建议一代抗组胺药超量服用。


二代抗组胺药组胺受体特异性强,较少有一代药物的不良反应。但特非那丁及阿司咪唑有心脏毒性,可以引起心动过缓,Q-T间期延长,诱发尖端扭转型室性心动过速,现临床已不用。二代抗组胺药并非绝对无嗜睡,某些药物如西替利嗪在个别患者仍会有不同程度的嗜睡。也有引发排尿困难、升高眼压和口干、肝酶升高伴发胆红素升高的报道。


组胺和H1受体对于正常的觉醒功能和认知功能特别重要,对于需要工作、学习的人群,应尽量选择具有无镇静作用的药物。二代抗组胺药长期使用安全,如817例1~2岁婴幼儿服用西替利嗪(0.25mg/kg,每天2次)18个月,安全性良好,不良事件与安慰剂相比差异无统计学意义,对儿童的认知学习、行为能力及生长发育均无影响[12]。二代抗组胺药的镇静作用略有差别,西替利嗪较氯雷他定和非索非那定稍高[13]。氯雷他定不影响驾驶功能,对脑电波无显著影响。加量使用二代抗组胺药可以提高疗效。目前已证实,用到4倍剂量治疗慢性荨麻疹安全有效的药物有西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、比拉斯汀及卢帕他定[2]。研究表明,加量使用某些二代抗组胺药是安全的,如50例健康成人服用氯雷他定40mg/d,90d,心电图QT间期无明显改变,未观察到头晕、晕厥和室性心律失常等不良事件[14]。尽管如此,临床工作中还是要注意每种药品的说明书,合理用药。


五、特殊人群用药


1.妊娠期及哺乳期妇女:


首选二代抗组胺药。美国食品药品监督管理局将氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿伐斯汀、苯海拉明及氯苯那敏归于B类,目前没有属于A类的抗组胺药。在权衡风险后应首选氯雷他定及西替利嗪[2]。非索非那定、氮卓斯汀、奥洛他定和地氯雷他定则为C类,不要在孕期使用。氯雷他定、西替利嗪、氯苯那敏在哺乳期妇女可以酌情用药[2]。


2.老年人:


一代抗组胺药由于有明显中枢抑制作用,老年人容易发生摔倒,加之其抗胆碱作用会加重老年人容易出现的青光眼、排尿困难、便秘、心律失常等不良反应,因此应该首选二代抗组胺药。除非有严重的肝肾功能受损,一般不必调整药物剂量。使用一代药物时要注意中枢抑制、抗胆碱作用等不良反应。


3.儿童:


首选二代抗组胺药中儿童合适的剂型,如口服液、滴剂、干混悬剂等。需注意年龄限制。多数二代抗组胺药药品说明书提示只能用于≥2岁儿童。西替利嗪滴剂及地氯雷他定干混悬剂可以用于1~2岁幼儿。有研究显示,1~2岁幼儿应用氯雷他定糖浆,>6个月幼儿使用西替利嗪及氯雷他定是安全的[15-16]。<6个月婴儿则缺乏循证医学证据。一代抗组胺药如氯苯那敏(0.35mg·kg-1·d-1,分3~4次)或苯海拉明(2~4mg·kg-1·d-1,分3~4次)的说明书中无年龄限定,充分评估风险后可在儿童使用,但应注意不良反应。新生儿和早产儿应用抗组胺药尚缺乏循证医学证据。


4.肝、肾功能受损者:


一代抗组胺药和部分二代抗组胺药如依巴斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定通过肝脏代谢,肝功能受损应减低剂量。抑制肝药酶的药物如,酮康唑、红霉素、西咪替丁以及葡萄柚可能影响某些抗组胺药的代谢,增加其血药浓度。阿伐斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定不经肝脏代谢,肝功能异常时不必调整剂量,可以作为肝脏功能异常患者的首选药。非索非那定在轻度肾功能异常时不必调整剂量。所有药物在肾功能不全者应根据肾脏功能适当调整剂量。严重肾功能损害患者禁用西替利嗪。


六、结论


虽然抗组胺药临床应用非常广泛,很多问题仍然缺乏系统研究。应加强大样本上市后临床观察,明确每种药物治疗某一特定疾病的有效性及安全性、确定其疗效及安全性分级,明确其特点及安全剂量范围,尤其是特殊人群的安全剂量范围,指导临床合理用药。


参加讨论专家名单(以姓氏笔画为序)


马琳(首都医科大学附属北京儿童医院)、万屏(昆明医科大学第一附属医院)、王珊(首都医科大学附属北京儿童医院)、王文慧(北京大学第三医院)、王德旭(青岛李沧健泰堂中西医结合门诊部)、刘巧(海南省皮肤病医院)、刘玲玲(北京大学第一医院)、刘岩(沈阳市第七人民医院)、孙建方(中国医学科学院皮肤病医院)、孙仁山(第三军医大学大坪医院)、冯雪梅(苏州大学第一附属医院)、李明(复旦大学附属中山医院)、李邻峰(首都医科大学附属北京友谊医院)、李斌(上海岳阳医院)、李宏毅(广东省中医院)、李东宁(辽宁医学院第一附属医院)、李铁男(沈阳市第七人民医院)、李承新

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