射频消融联合其他方法治疗原发性肝癌的进展

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，目前主要治疗方法包括手术切除、肝移植、射频消融、经肝动脉介入化疗栓塞、放疗、分子靶向药物治疗等。射频消融是通过热能破坏肿瘤组织，被认为是一种根治性的治疗方法，它不仅可单独应用，为提高治疗的有效性和安全性，射频消融联合其他方法治疗肝癌的应用也越来越广泛。本文就射频消融联合手术切除、酒精注射、经动脉介入化疗栓塞、粒子放疗等治疗肝癌的进展综述如下。

1 概述

射频消融治疗原发性肝癌是在B超、CT等影像设备引导下，将射频针插入肝癌病变部位，通过射频装置产生460-500 kHz的射频波，使射频针周围一定范围内的肝癌组织产生热量，温度达到50-110℃，持续一定的时间，使癌组织凝固坏死，从而达到治疗肝癌的目的。美国于1996年首先使用射频消融治疗肝癌，我国于2000年开始应用该技术治疗肝癌，因其具有创伤小、操作简单、可重复治疗等优点，因而发展迅速并取得了较好的治疗效果。射频消融与其他方法联合应用治疗肝癌主要包括以下方面。

 

2 射频消融联合手术切除的应用

手术切除仍然是肝癌治疗的主要方法，但手术切除要顾及到术后剩余肝脏的功能，并不能无限扩大手术切除范围，当治疗多发肝癌时，要考虑到肿瘤数目、大小、分布范围及肝功能状况等因素。部分病人因顾及手术切除治疗后剩余肝脏功能不全而不能行单独的手术切除治疗，射频消融治疗可以最大限度地保留正常肝组织，将这两种方法联合应用，可以使这部分病人的治疗更加优化。两者联合的优势是在最大限度地破坏肿瘤和最大限度地保留正常肝脏组织间取得平衡。杨东亮等[1]探讨肝切除联合射频消融在肝癌治疗中的应用价值，治疗19例巴塞罗那分期（BCLC分期）为中期的肝癌，术后1年、2年生存率分别为83.2％、46.4％，证实应用手术切除联合术中射频消融治疗原发性肝癌，安全性较高，对肿瘤的治疗彻底，效果较好。Cheung等[2]分析73例肝癌患者资料，分为单独手术切除组54例，手术切除联合术中射频消融治疗组19例，两组在治疗前肿瘤大小、数目及肝功能状况相匹配，两组的并发症、治疗后复发率、总体生存期无差别，而联合治疗组的手术时间、术中出血量、住院时间均优于单独手术组。该研究显示联合治疗方案安全、有效。更重要的提示是对于不能单纯手术治疗的病人，联合治疗使患者获得了很好的生存期，这扩大了手术治疗肝癌的适应范围。

手术切除和射频消融联合应用的另一个方面为序贯治疗。肝癌为高复发肿瘤，手术切除原发病变后，当肿瘤复发，可依据复发情况，采用射频消融治疗。Yin等[3]报道288例手术切除的肝癌患者复发后序贯应用消融治疗，消融后3年、5年、7年生存期分别为37.8%、20.7%和14.2 %，多因素分析显示手术后无瘤生存期、肿瘤数目、肿瘤大小、巴塞罗那分期为独立的预后因素。而且研究显示肝癌切除后针对复发肿瘤的治疗，射频消融治疗优于经肝动脉化疗栓塞（TACE）及注射酒精消融（PEI）治疗，应作为优先选择。因此对于复发的肝癌，应依据肿瘤大小、数目及位置，符合射频条件的，序贯给予射频治疗，可能使患者获得最佳受益。

 

3 射频消融联合无水乙醇注射治疗

射频消融是通过热能灭活肿瘤，而穿刺注射无水乙醇是通过理化因素使肿瘤细胞失去生物活性而达到治疗作用。两者作用机制不同，联合使用可以发挥协同作用，增加疗效。另外，射频消融治疗对肝癌病变周围的组织、器官存在潜在的热损伤风险，在治疗过程中对肿瘤附近的大血管、大胆管、胃肠道、胆囊、膈肌、肺等容易造成热损伤，当肿瘤周围5mm范围内存在重要器官或者直径大于3mm的血管时，被认为是高危位置，对这些部位的肿瘤行射频消融的范围有所顾及，而无水乙醇对肿瘤周围组织损伤风险相对较小，两者联合应用，使射频消融更加安全。Azab等[4]分析90例肝癌治疗情况，分为单纯射频消融组、单纯乙醇注射组和联合治疗组，结果显示联合治疗组的彻底消融率和1.5年生存率均优于另外两组，治疗效果优于单独治疗。马景峰等[5]比较了射频消融联合酒精注射与单纯射频消融治疗小肝癌的情况，两组完全消融率、局部复发率、局部复发时间、3年的生存率分别为91.89％、10.81％、14.22±3.48月、72.97％和70.97％、32.26％、9.15±2.68月、48.39％。联合治疗组的治疗效果优于单纯射频消融组。有研究比较射频消融联合无水乙醇注射治疗大血管旁肝癌的效果，结果显示联合治疗的完全消融率、局部复发率、累计生存期均优于单纯射频消融治疗。通过瘤体边缘注射乙醇可作为射频消融的补充治疗，可以显著提高大血管旁肝癌的疗效。目前的资料显示两者联合应用有助于提高肝癌局部治疗的疗效，并且可以使高危部位的肝癌得到比较理想的治疗。

 

4 射频消融联合经肝动脉介入化疗栓塞治疗

经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌是利用血管介入技术将导管超选至肿瘤供血动脉，注入化疗药物和栓塞剂，使血管闭塞，达到对肿瘤的局部化疗和缺血治疗。该治疗方法与射频消融相联合，理论上有助于提高射频消融的疗效，因为射频消融的热能会通过血液流动而散失，使消融可能不均匀、不彻底，介入化疗栓塞使血管闭塞，可减少热量散失，增加射频治疗的效果。两者联合的应用也比较广泛。Fujimori[6]分析了277例肝癌患者应用上述两方法联合治疗资料，平均随访44.9月，5年和10年总体生存率和无复发生存率分别为56.3%、22.5%和23.5%、9.3%，肝功能Child-pugh分级是影响生存期的独立预后因素，肿瘤大小和数目是影响复发的独立因素，没有联合治疗相关的死亡发生，主要并发症发生率为3.2%。说明两者联合方案对肝癌的治疗安全、有效。两者联合是否优于单一治疗，应依据肿瘤大小不同而分别比较。Kim[7]回顾分析2-3cm肝癌联合治疗与单独射频治疗的资料，结果显示两者总体生存期无差别，联合治疗的无复发生存期优于单独射频消融，两者的并发症发生率无差别。但是，也有研究显示对于直径小于3cm的肝癌，联合治疗并不优于单独射频消融。Shibata[8]等分析89例直径小于3cm肝癌患者的治疗，射频消融联合TACE与单独射频消融治疗相比，总体生存期、无复发生存期、局部进展率均没有统计学差异，联合治疗似乎没有必要。Kim研究组还比较了3.1-5.0cm肝癌联合治疗与单独射频治疗的情况，两组入组病人分别为57例和66例，联合治疗的1年、3年、5年、7年局部进展率明显低于单独射频消融组，两组并发症发生率没有差别，多因素分析显示肿瘤位置和肝功能分级是影响预后的独立因素。另一项随机对照研究[9]显示对于3-5cm的肝癌，联合治疗的3年局部进展率为6%，而单独射频消融局部进展率为39%，前者优于后者，两者的总体生存期分别为93%和80%。这说明对于3-5cm的肝癌，联合治疗具有一定的优势。对于大肝癌，因射频消融的范围有限，理论上治疗效果不佳，但也有研究者做了积极的尝试，有研究者应用射频消融联合经动脉化疗栓塞治疗直径大于10cm肝癌9例，经多次治疗，肿瘤可达到完全消融，平均生存期34月，无治疗相关的死亡。对于多发肝癌，射频消融通常适用于肿瘤数目不多于3个，而多发肝癌同样是TACE的适应症。对于肝切除后复发的肝癌，射频消融和TACE也是常用的治疗手段。Yang[10]回顾性分析103例肝癌肝切除术后复发的患者资料，比较联合治疗与单独射频消融或单独TACE的效果，联合治疗组1年、3年、5年生存率优于单独射频消融和单独TACE治疗组，联合治疗取得了更好的疗效。

    由上述这些研究可见，射频消融联合TACE治疗肝癌的应用已很广泛，适用于单发、多发及手术后复发肝癌的治疗。两者优势互补，特别是对于大于3cm的肝癌及多发肝癌、手术后复发的肝癌，联合治疗的效果优于单独射频消融，而且治疗风险并没有明显增加。对于小于3cm的肝癌，是否应该联合治疗存在争议，联合治疗的优势不明显，单独射频治疗已可以取得很好的效果。

 

5 射频消融联合碘125粒子放疗

碘125粒子为放射性物质，将碘125粒子植入肝癌病灶，对其进行放疗，可通过放射线灭活肿瘤。目前已有将射频消融联合碘125粒子放疗治疗肝癌的报道。刘红山[11]等应用射频消融联合碘125粒子放疗治疗肝癌12例，均无出血、感染、胆漏等严重并发症，于术后1、3、6个月复查CT见肿瘤体积缩小，具有一定效果。Lin等[12]报道射频消融与碘125粒子联合方案治疗肝癌16例，共24个病灶，有23个病灶达到完全反应，1个为部分反应，术后AFP明显下降，没有发生大的并发症。这些报道治疗例数不多，取得了一定的疗效，但缺乏随机对照的资料，该联合治疗的应用处于进一步探索中。

 

6 展望

    射频消融治疗肝癌由最初的单独使用发展到联合其他治疗方法的应用。因其创伤小、操作简单、对肿瘤破坏性强、可重复治疗、应用灵活等优点，使得其应用范围得到扩展。与传统手术切除、酒精注射、TACE的联合应用，将积累更多经验，丰富肝癌的治疗策略，可能形成有充分证据支持的治疗指南。射频消融与放射性粒子治疗肝癌的联合应用有待进一步发展，需总结更多的随机对照资料，进一步确定其安全性和有效性。随着肝癌治疗手段的发展，射频消融还可能和新的治疗技术相联合，形成新的治疗方案。

 

7 结语

 

射频消融治疗原发性肝癌经过十多年的发展，已积累了一定的经验。它已成为治疗肝癌的重要方法。它与传统手术切除、酒精注射、TACE等联合应用，总体上疗效优于单一治疗，治疗风险并没有显著提高。联合治疗方案是相对安全的、有效的、应用灵活的肝癌治疗策略，它将在肝癌综合治疗中发挥更重要的作用。

参考文献：

[1]      杨东亮, 许戈良, 荚卫东, 等. 肝切除联合射频消融治疗中期肝癌[J]. 国际外科学杂志, 2012, 39(4): 224-228.

[2]      Cheung TT, Ng KK, Chok KS, et al. Combined resection and radiofrequency ablation for multifocal hepatocellular carcinoma: prognosis and outcomes[J]. World J Gastroenterol, 2010, 28, 16(24): 3056-3062.

[3]      Yin XY, Xie XY, Lu MD, et al. Percutaneous ablative therapies of recurrent hepatocellular carcinoma after hepatectomy: proposal of a prognostic model[J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19(13): 4300-4306.

[4]      Azab M, Zaki S, El-Shetey AG, et al. Radiofrequency ablation combined with percutaneous ethanol injection in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Arab J Gastroenterol, 2011, 12(3): 113-118.

[5]      马景峰, 王玉文, 吴威, 等. 无水酒精注射术联合射频消融术与单纯射频消融术治疗小肝癌的疗效比较[J]. 中国现代医药杂志, 2012, 14(3): 59-61.

 

[6]      Fujimori M, Takaki H, Nakatsuka A, et al. Survival with up to 10-year Follow-up after Combination Therapy of Chemoembolization and Radiofrequency Ablation for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: Single-Center Experience[J]. J Vasc Interv Radiol, 2013, pii: S1051-0443.

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