安罗替尼最新临床试验结果汇总：多癌种均有效！

2018年5月9日，在重大新药创制国家科技重大专项支持下，正大天晴自主研发的1类创新药盐酸安罗替尼胶囊（福可维）通过国家药品监督管理局优先审评程序获准上市，用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。

安罗替尼的上市，似乎缓解了国内非小细胞肺癌三线及以后无药可用的困局。而且，从安罗替尼上市之后，除去肺癌之外陆陆续续也有很多其他领域的数据出炉，似乎安罗替尼不仅仅针对肺癌，在其他领域疗效也很显著。那么一年过去了，安罗替尼到底有哪些成果呢？今天邱医生就来帮大家盘点一下，这个国产“抗癌新星”到底取得了哪些成就。

首先下面这张图，罗列了已公布的大部分安罗替尼的临床试验结果（未全部列出），可以看到安罗替尼在各个癌种都取得了不错的结果

新型多靶点小分子TKI药物

安罗替尼是新型多靶点小分子TKI药物，不同于大家传统印象当中的“替尼”，他无需基因检测。主要作用的靶点有VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit 。作用机制可以分为两条信号通路，一是通过阻断调控血管新生的VEGF-VEGFR、PDGF-PDGFR、FGF-FGFR信号通路，抑制肿瘤诱导血管新生的过程，切断了肿瘤的“营养通道”，从而达到“饿死”肿瘤的目的；二是直接作用于肿瘤细胞表面的c-Kit，达到直接抑制肿瘤生长的目的。双管齐下，因而疗效更强。

适应症的变化

2018年安罗替尼的适应症为1个，今年已增加至3个，覆盖癌种包括：非小细胞肺癌、小细胞肺癌和软组织肉瘤。其中，非小细胞肺癌三线及以后的治疗，在2018年10月下旬就纳入医保。

目前说明书上具体适应症如下（2和3为今年新增）：

1. 本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

2. 本品单药适用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。

3. 本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。该适应症是基于一项包括119例既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的II期临床试验的结果给予的有条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。

下面来看一看具体的临床研究

多领域研究结果

非小细胞肺癌

ALTER0303 研究（三线及三线以上）

安罗替尼对比安慰剂单药用于晚期 NSCLC 的三线及三线以上治疗的随机、双盲、多中心的 III 期临床研究 ALTER0303 研究结果，已在《JAMA ONCOLOGY》杂志上正式发表。

ALTER0303 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的安罗替尼Ⅲ期临床研究，共纳入437例至少经2线治疗后疾病进展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者，2：1入组，分别予安罗替尼（n=294，安罗替尼12 mg QD，d1～14，21 天为1 周期）或安慰剂（n=143）治疗直至疾病再次进展。EGFR或ALK基因突变阳性者需经过相应的靶向药物治疗耐药或不耐受。研究主要终点为OS，次要研究终点PFS、ORR及DCR等。结果显示安罗替尼组OS较安慰剂组显著延长3.33个月（9.63个月对6.30个月，P＜0.05）；同时次要研究终点，安罗替尼组PFS较安慰剂组显著延长 3.97个月（5.37个月对1.40个月，P＜0.0001），且ORR 安罗替尼组VS安慰剂组，为9.2% VS 0.7%( p <.001)。 DCR 安罗替尼组VS安慰剂组，为 81.0% VS 37.1%（p <.001）

在生活质量评价方面，使用安罗替尼的受试者能够维持同基线相似的健康情况，且评分有小幅度增长，详细数据分析可参照安罗替尼生活质量评分亚组分析文章（XiaoyanSi et al, Lung Cancer Volume 122, August 2018, Pages 32-37, https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.05.013）。

安全性方面，安罗替尼组耐受性良好，不良反应可控，同安慰剂组相比发生率具有统计学差异的不良事件包括高血压、疲乏、TSH 升高、厌食、高甘油三酯血症、手足综合征以及血胆固醇过多。研究期间，安罗替尼组共有 24 例受试者剂量下调至 10 mg，2 例受试者下调至 8 mg。造成剂量下调的原因主要是由于 ≥ 3 级的不良事件例如手足综合征（n = 7）和高血压（n = 3）。

安罗替尼组出现 3 级以上不良事件的受试者为 182 例，安慰剂组则为 53 例。最常见的 3 级以上不良事件包括高血压（13.6%）、低钠血症（8.2%）、γ-谷氨酰转移酶升高（5.4%）。

一线联合

安罗替尼联合治疗的探索性研究由上海胸科医院韩宝惠教授牵头，该项研究分为三个队列：对于初治一线的驱动基因阳性NSCLC患者（30例），采用安罗替尼联合厄洛替尼方案；对于驱动基因阴性患者，部分采用安罗替尼联合标准化疗（30例），腺癌联合培美曲塞、卡铂方案，鳞癌联合吉西他滨、卡铂方案或者采用安罗替尼联合PD-1方案（22例）。三组的最终疗效都比较理想，客观缓解率（ORR）分别为92.6%、60%和72.2%。

联合化疗组的主要不良反应主要与化疗相关，且在预计范围内：3级以上不良反应：血小板降低6例、甘油三酯升高3例、口腔溃疡2例、高尿酸血症1例。联合厄洛替尼组皮疹发生率较高，3级不良反应以皮疹为主，4级不良反应主要是1例高血压，4例患者由于3级以上皮疹和腹泻停药，其他不良反应均为1、2级。联合免疫治疗组，3级不良反应包括手足综合征1例、血压升高1例、皮疹1例、蛋白尿1例，4级不良反应主要是1例免疫相关性肺炎，除此之外的不良反应都是1、2级，患者生活质量良好。总体而言，三个治疗亚组患者均显示较好的耐受性。

从最初入组至今，研究已经持续了一年时间，大部分患者的状态依然较好，后续的无进展生存（PFS）和总生存期（OS）随访等会继续进行下去。目前，更大样本量的一线联合用药的三期临床试验（安罗替尼联合化疗）正在招募中。

小细胞肺癌

 ALTER1202 研究（三线及三线以上）

ALTER1202 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心 II 期研究，入组了年龄 18-75 岁，组织学确诊的 SCLC 患者。要求入组患者既往接受过至少 2 线化疗，有符合 RECIST 1.1 标准的可测量病灶，ECOG PS 评分为 0-2 分。入组患者随机 2:1 分别接受安罗替尼（12 mg，qd，d1-14，q3w）或安慰剂治疗。分层因素包括小细胞分期（局限期或广泛期）、复发状态（敏感或耐药）。主要研究终点为 PFS，次要终点包括 OS、ORR、DCR、生活质量、安全性和耐受性。

2017 年 3 月至 2018 年 5 月，研究共筛查了 175 例患者，120 例患者参与随机， 安罗替尼组 81 例，安慰剂组 38 例，1 例患者诊断有误未纳入分析。本次分析的截止日期为 2018 年 6 月 30 日。两组患者的基线特征均衡。主要研究终点分析显示，安罗替尼对比安慰剂显著延长 PFS，两组的 PFS 分别为 4.1 vs 0.7 个月，降低了 81% 的疾病进展风险，HR 0.19（95%CI：0.12-0.32），P<0.0001。亚组分析显示，各亚组患者均观察到安罗替尼一致的 PFS 获益。单独分析三线治疗的患者，安罗替尼组和安慰剂组的 mPFS 分别为 4.1 vs 0.7 个月，HR 0.15 (0.08, 0.27)，P＜0.001。在合并脑转移的患者中，同样观察到安罗替尼组显著更长的 PFS，mPFS 分别为 3.8 vs 0.8 个月，HR 0.15 (0.04, 0.51)，P = 0.003。

次要研究终点分析显示，安罗替尼组和安慰剂组的 ORR 分别为 4.9% vs 2.6%；DCR 分别为 71.6 vs 13.2%（P<0.0001）。

目前 OS 数据尚未成熟（44.5% 的成熟度），安罗替尼组和安慰剂组的 mOS 分别为 7.3 vs 4.9 个月，HR 0.53（0.30-0.92），P = 0.021

安全性分析显示，安罗替尼组和安慰剂组任意级别的治疗相关的不良事件（TRAE）发生率分别为 87.7% 和 74.4%，3-5 级别的 AE 发生率分别为 35.8% vs 15.4%。安罗替尼需要进行剂量调整的患者比例为 4.9%；导致剂量中止的患者比例为 7.4%。安罗替尼组最常见的 AE（3-5 级 AE 发生率）为高血压（13.6%）、厌食（1.2%）、疲劳（1.2%）和手足综合症（4.9%）。

软组织肉瘤

ALTER0203研究（二线及二线以上，腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤除外）

安罗替尼治疗转移性软组织肉瘤的 II 期临床研究结果在《Clinical Cancer Research》杂志上正式发表。该项研究显示，安罗替尼治疗晚期软组织肉瘤疗效较好。

ALTER0203研究共入组233例复发的晚期软组织肉瘤患者，其中安罗替尼组158例，安慰剂组75例。给药方式为安罗替尼胶囊12mg/人/天，两周给药，一周停药。主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR、DCR、OS。233例患者涵盖了常见 STS 组织学类型，如滑膜肉瘤（SS）、平滑肌肉瘤（LMS）、纤维肉瘤、未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤等。其中IV期患者占比96.6%。试验所有病理亚型在两组之间的分布无统计学差异。临床分期III期与IV期的入组例数在两组间的分布差异无统计学意义。

安罗替尼能显著延长患者PFS（6.27vs1.47月），使得疾病进展风险降低67%。根据试验设计，腺泡状软组织肉瘤和透明细胞肉瘤患者没有接受过化疗也可入组，最终超过50%的腺泡状软组织肉瘤患者接受了安罗替尼一线治疗。对233例患者按照亚组分析，进行年龄、性别、临床分期、ECOG评分、组织病理学类型分层，结果表明，安罗替尼在多个亚组的PFS均优于安慰剂组。次要研究终点结果表明：安罗替尼组ORR、DCR均显著高于安慰剂组。

与安慰剂组（n=18）相比，接受安罗替尼治疗（n=38）的ASPS（腺泡状软组织肉瘤）患者的中位PFS明显延长（18.23个月对3.00个月, P＜0.0001）；无论在一线治疗还是后线治疗中，安罗替尼在延长PFS方面均显示出显著优势

LMS（平滑肌肉瘤）患者中，安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为5.83个月和1.43个月（P＜0.0001）。两组均未观察到完全缓解和部分缓解。安罗替尼组和安慰剂组出现疾病稳定的比例分别为17/27和1/14（P=0.001）。

总体而言，安罗替尼组不良事件以1、2级为主，发生率较高的不良事件有：高血压、TSH升高、血甘油三酯升高、腹泻、手足皮肤反应、口咽疼痛、蛋白尿、血胆固醇升高等。

甲状腺髓样癌

从 2013 年 7 月至 2014 年 7 月，在全国 8 家中心招募受试者并开展安罗替尼治疗晚期甲状腺髓样癌 II 期临床试验。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）。

经最佳疗效分析，证实安罗替尼治疗甲状腺髓样癌疗效较好，且耐受性良好，不良反应可控。主要的不良事件是手足皮肤反应、甘油三酯升高、胆固醇升高、疲劳、蛋白尿、高血压等。

紧接着一项全国多中心、随机对照的ⅡB期临床试验，目标是进一步验证安罗替尼治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的疗效和安全性。自2015年9月—2018年9月，共计在全国15个研究中心入组91例合格的患者，按照2:1的比例随机入组安罗替尼组（62例）和安慰剂组（29例）。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）等。

研究结果已经于2019年6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会进行报道。安罗替尼组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 20.67 个月(95% CI: 14.03 ~ 34.63 个月)和 11.07 个月(95% CI: 5.82 ~ 14.32 个月)，二者差异显著(P = 0.029)。安罗替尼组与安慰剂组的 ORR 分别为 48.39%和 3.45%，二者差异显著(P < 0.0001)。两组的 DCR 分别为 88.71%和 86.21%，无统计学差异。两组的 OS 数据均未成熟，数据仍需跟进。

安全性方面，安罗替尼组和安慰剂组的不良事件发生率分别为100% 和96.55%(P = 0.319)，严重不良事件发生率分别为27.42% 和37.93%（P = 0.338)， 两组数据均无统计学差异。安罗替尼组发生率高于 10%的 3、4 级不良事件是手足皮肤反应(12.9%)，脂肪酶升高(12.9%)，高血压(11.3%)，高甘油三酯血症(11.3%)。

结直肠癌

盐酸安罗替尼治疗转移性结直肠癌的单臂、Ⅱ期临床研究入组了经标准治疗失败或缺乏标准治疗的mCRC患者共31例。患者接受盐酸安罗替尼治疗12mg/天，给药两周，停一周，每三周为一个治疗周期。直至疾病进展PD或研究者评判不适合继续用药。主要研究终点为ORR；次要研究终点包括PFS、DCR和OS。

其中27例患者既往接受过≥3线治疗，所有患者均接受过氟尿嘧啶和奥沙利铂化疗。本次分析的数据截止日期为2016年10月，主要终点ORR评估显示安罗替尼单药治疗的ORR为6.45%。2例患者取得PR，25例患者为SD，DCR达到87.1%。

次要研究终点评估，患者的中位PFS为5.62个月（95%CI: 3.80-7.32）；中位OS为9.33 月（95%CI: 8.64-10.21）。

进一步分析既往贝伐珠单抗治疗史对患者疗效的影响。31例患者中，12例既往接受过贝伐珠单抗治疗，19例未接受过贝伐珠单抗治疗。对比无贝伐珠单抗组和贝伐组单抗组患者的PFS和OS，mPFS分别为5.97 vs 4.13个月，P=0.31，无显著差异；mOS分别为尚未达到和8.28个月，P=0.01，显著统计学差异。因此，贝伐单抗用药史可能并不影响安罗替尼对PFS的获益，安罗替尼可能使无贝伐单抗用药史的患者OS获益更显著；但仍需在大样本研究中证实。

安全性分析显示安罗替尼组不良事件以1-2级为主，≥3级不良反应发生率为： 手足综合征（6.45%）、高血压（3.23％）、血清胆红素升高（3.23%）、蛋白尿（3.23%）和谷丙转氨酶升高（3.23%）。

食管鳞癌

ALTER1102（二线及二线以上）

ALTER1102研究纳入既往至少接受过一次含铂方案或紫杉类方案化疗失败的Ⅳ期 ESCC 患者，按 2︰1 随机分为安罗替尼组和安慰剂组，从第 1 天至第 14 天给予患者口服安罗替尼（12 mg /天）或安慰剂，21 天为 1 个周期，直至疾病发生进展或不可耐受的毒性。用药 3 周进行首次疗效评估，后续每偶数周期进行疗效评价。出组后每 2 个月进行生存随访。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等。

安罗替尼对比安慰剂治疗二线及以上晚期 ESCC 患者的中位 PFS 分别为 3.02 个月和 1.41 个月，延长达 1.61 个月，风险比（HR）为 0.46，P＜0.0001，达到了主要研究终点。而相对于安慰剂组，安罗替尼治疗组患者的 OS 无显著获益，具体观察到两组患者出组后继续接受其他治疗的比例不均衡（安罗替尼组 41.24% 对安慰剂组 72.73% ，P = 0.0002）。其中接受化疗的比例为安罗替尼组 23.71% 对安慰剂组 54.55%（P = 0.0002）；接受其它口服 VEGFR 抑制剂的比例为安罗替尼组 10.31% 对安慰剂组 20.00%；接受 PD-1 抗体的比例为安罗替尼组 4.12% 对安慰剂组 10.91%。出组后，后线治疗可能一定程度影响 OS。

安罗替尼组与安慰剂组中获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的患者分别为 2 例对 0 例、6 例对 2 例和 62 例对 8 例（P＜0.0001），ORR 分别为 7% 和 4%（P = 0.498），DCR 分别为 64% 和 18%（P＜0.0001）。

安罗替尼组和安慰剂组 3 级以上不良反应发生率分别为 39% 和 11%。安罗替尼组主要不良反应（≥ 3 级）为高血压（16%）、食欲下降（6%）和低钠血症（4%），提示毒性可耐受。

肝癌

ALTER0802研究

Ⅱ期ALTER0802研究中期分析：安罗替尼用于晚期肝细胞癌（HCC）患者的安全性和有效性

符合入排标准的晚期肝细胞癌患者被分入两个队列：（1）未曾接受全身化疗或靶向治疗；（2）曾接受TKI治疗。给药方式为安罗替尼12 mg、连二停一，直至出现疾病进展或不可接受的不良事件。评价安罗替尼用于晚期HCC 患者的抗肿瘤活性和安全性。

截至中期分析当日（2019年3月7日），共纳入43例患者，队列1和队列2分别为26例和17例。在队列1，主要终点12周无进展生存率（PFR12w）为80.8%；中位OS（mOS）为10.8个月；中位TTP（mTTP）为5.5个月；DCR为 84.6%。在队列2， 主要终点PFR12w为58.8%；mOS暂未达到；mTTP 为4.01个月；DCR 为76.5%。

透明细胞肾癌

一项多中心、随机的Ⅱ期临床试验，旨在研究安罗替尼对比舒尼替尼一线治疗mRCC的疗效和安全性。该研究截至2015年5月15日数据分析结果在2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上获得壁报展示。更新结果在本次文章中进行解读（数据截止到2017年8月10日）。

该研究中，来自国内13个临床医院的mRCC患者，以2∶1比例随机分配接受安罗替尼或舒尼替尼治疗。安罗替尼组患者口服安罗替尼12 mg，每天1次，连续口服2周后停药1周。舒尼替尼组患者口服舒尼替尼50mg，每天1次，连服4周后停药2周。两组治疗一直持续到疾病进展、无法耐受药物毒性或撤回知情同意。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

从2013年12月至2015年2月，共纳入133例患者，安罗替尼组90例，舒尼替尼组43例。数据截止到2016年4月15日，安罗替尼组的中位PFS为17.5个月，舒尼替尼组为16.6个月，两组间PFS无显著差异[风险比（HR）=0.89，95%置信区间（CI）为0.52～1.52，P＞0.5）。

继续随访至2017年8月10日，安罗替尼组的中位OS为30.9个月，舒尼替尼组的中位OS为30.5个月，两组间无显著差异（P＞0.5）。两组ORR分别为30.3%（95%CI为20.5%～39.5%）和27.9%（95%CI为14.5%～41.3%）。从疗效数据来看，与目前mRCC一线标准治疗舒尼替尼相比，安罗替尼取得相似的结果。

安全性分析显示，3～4级不良反应发生率在安罗替尼组显著低于舒尼替尼组（28.9%对55.8%，P＜0.01）；在血小板减少和中性粒细胞减少方面，差异更加明显。严重不良反应发生率安罗替尼组和舒尼替尼组分别为10.0%和18.6%（P=0.18）。两组均出现的最常见不良反应是高血压、手足综合征、腹泻、口腔炎和厌食症等（表2）。从安全性分析中看到，安罗替尼的毒副作用明显低于舒尼替尼，尤其是血液学毒性。

乳腺癌

一项安罗替尼用于既往经过治疗的转移性HER2阴性乳腺癌的II期单臂研究本次入选SABCS。当地时间2019年12月12日 5:00pm~7:00pm，地点：Poster Session 2 Hall1。

该研究为单臂、开放标签，纳入既往经蒽环类、紫杉类药物初始治疗转移后使用至少一种化疗方案失败的HER2阴性乳腺癌患者，其中，激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者既往至少使用一种内分泌药物治疗。以21天为周期，给予安罗替尼12 mg d1~d14。研究主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和不良反应事件。治疗持续时间为直到疾病进展或患者不能耐受

2018年7月12日~2019年7月1日，有18例符合条件的患者参与这项开放标签的单臂研究，接受了安罗替尼的治疗。参与者中位年龄为56岁（32~74岁）。中位随访时间为2.8个月（1.0~9.9个月）。至数据统计时，18例患者符合疗效分析要求。中位PFS为4.43个月[95%可信区间（CI），3.15个月~5.71个月]，ORR为22.2%（4/18），DCR为55.6%（10/18），2例（11.1%）患者死亡。研究尚未达到中位OS。

最常见的与治疗有关的3~4级不良反应为高血压（3/18，16.7%），可通过药物有效控制。未观察到其他3~4级不良事件，没有患者因不良事件而减少安罗替尼的使用剂量。

妇科肿瘤（复发/转移性子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌）

一项Ⅰb/Ⅱa期研究：标准铂类化疗联合安罗替尼用于复发/转移性子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌的安全性和有效性。入组标准为确诊为复发性或转移性子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌，需接受以铂类为基础的二线或以上标准化疗。

Ⅰb期研究：患者于第1天接受卡铂紫杉醇静脉滴注，第8-21天口服安罗替尼（初始剂量为12mg），21天为1个周期。采用“3+3”减量设计，剂量级分别为10 mg、8 mg和6 mg，直至确定Ⅱ期研究推荐剂量(RP2D)。

Ⅱa期研究：安罗替尼采用RP2D，联合卡铂紫杉醇或紫杉醇单药化疗。子宫内膜癌一线治疗患者被纳入。化疗结束后以安罗替尼单药维持治疗。

Ib  期 将安罗替尼 RP2D 确定为 8 mg。IIa 期方案为第 1 天接受化疗，第 8-21 天口服安罗替尼 8 mg，21 天为 1 个周期。6 周期后使用安罗替尼单药 12 mg 维持治疗，第 8-21 天口服，21 天为 1 个周期，最多不超过 12 个月。

48 例复发性或转移性子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌患者入组Ⅱa 期研究中，19 例疗效可评价子宫内膜癌患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为 58% 和 79%；14 例疗效可评价卵巢癌患者的 ORR 和 DCR 分别为 50% 和 93%。卵巢癌患者治疗的中位 PFS 为 9.23 个月，子宫内膜癌患者治疗的中位 PFS 为 9 个月。