慢性丙型肝炎合并自身免疫性疾病的诊治

申川，赵彩彦（河北医科大学第三医院感染科），张文宏（复旦大学附属华山医院感染科）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染是世界性的公共卫生问题，全球大约有1.7~2.0亿人为慢性HCV感染者，其中约1/3最终可发展为肝硬化甚至肝细胞癌，导致每年大约35万人出现肝病相关死亡，严重危害了患者的健康。HCV除了具有嗜肝性而诱发肝脏损伤外，它的嗜淋巴细胞性则常与多种自身免疫性或淋巴增殖性疾病等肝外表现的发生密切相关。慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）患者接受干扰素抗病毒治疗时亦可诱发自身免疫反应。
一、CHC合并自身免疫病的临床特点
1. 非器官特异性自身抗体（non-organ-specific autoantibodies, NOSA）
CHC患者血清中常出现至少一项NOSA滴度的升高，虽然阳性率在不同的研究中具有较大的差异。NOSA是公认的诊断自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）的特异性抗体，故当CHC患者出现NOSA阳性时需首先除外重叠AIH的可能，尤其对于NOSA滴度较高的患者可结合肝组织学特点（界面性肝炎）进行鉴别诊断。CHC患者用干扰素治疗时常出现NOSA滴度的升高，甚至诱导NOSA阴性的患者出现自身抗体，并影响治疗后的持久病毒学应答（sustained viral response,SVR）。此外，极少数NOSA阳性的患者在干扰素治疗中见到ALT波动和肝病急性加重。
2. 系统性自身免疫病
2.1 混合性冷球蛋白血症（mixed cryoglobulinemia, MC）
据粗略估计，约80%~90%的MC患者有HCV感染证据，而40%~60%的CHC患者血清中可检测到冷球蛋白。肾脏受累是HCV相关MC最常见的并发症之一（约占1/3），临床上可表现为无症状、镜下血尿、蛋白尿或不同程度的肾功能不全，而且症状出现时间常有滞后性，并伴有血清补体C4降低。目前认为I型膜增生性肾小球肾炎是MC最常见的病理类型，其内皮细胞下沉积的免疫复合物与II型MC中具有RF活性的IgM κ链关系密切。约10%的MC合并肾小球肾炎患者最终进展为需要透析的肾功能衰竭，但是这些患者因为感染、肝功能衰竭、心血管事件的发生率升高而预后很差，10年生存率仅30%。此外，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）患者具有很高的HCV感染率，合并MC也高达90%。
2.2 HCV相关关节炎
HCV相关关节炎最常表现为对称分布的多关节炎，主要累及掌指关节、近端指间关节等小关节，不具有侵蚀性。目前有关HCV感染与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）的关系仍存在争议，一种观点认为RA作为一个独立的疾病偶然地与HCV感染并存，但另一种观点却认为HCV感染诱导了具有RA易感基因的人群发病。此外，对于RF阴性、未合并MC、无关节破坏证据的不典型关节炎患者，也应注意除外HCV感染的可能。
2.3 干燥综合征（Sj?gren’s syndrome, SS）
据统计，约20%~30%的HCV感染者有眼干或口干症状，但仅有不到5%的患者被确诊为SS。HCV相关SS患者通常年龄偏大，口干、眼干症状不明显，血清抗-RoSSA和抗-LaSSB阴性或呈低滴度阳性，而且缺乏典型涎腺组织病理学的特征。与此同时，这些患者常合并MC、低补体血症、系统性血管炎、小涎腺内大量CD8阳性T淋巴细胞浸润等原发性SS不具备的表现。此外，如果HCV感染者同时具备SS和MC的临床表现时，往往预示患者有可能进展为淋巴瘤。
2.4 结节病
绝大多数CHC合并结节病发生在干扰素抗病毒治疗过程中或停药后，同时既往稳定的结节病患者应用干扰素后也可出现疾病再活跃，而HCV感染直接引起结节病相对少见。肺（约76%）和皮肤（约60%）是CHC合并结节病最常受累的器官。此外，这些患者还常合并AITD、SS、多发性肌炎、血管炎等其它自身免疫病。肺部影像学检查对于该病的诊断和预后判断具有重要作用，其突出的特点为淋巴结肿大，并可合并弥漫性结节样或网状结节浸润等肺实质改变。而支气管粘膜、肺、皮肤、淋巴结等部位的组织活检有助于进一步确诊。
3. 器官特异性自身免疫病
3.1 自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease, AITD）
甲状腺自身免疫异常在HCV感染者中十分常见。据统计，约4.5%~25%未治疗的CHC患者可检出多种甲状腺自身抗体（thyroid autoantibody, TAAb），均显著高于其它嗜肝病毒感染者和健康人群，尤其是女性患者随年龄增长更易发生。在临床实践中，CHC患者合并干扰素诱导的AITD更值得关注。研究表明，干扰素不仅能促进TAAb的产生或滴度进一步升高，更能在此基础上使CHC患者出现甲状腺功能异常和AITD（AT较Grave’s病更常见），尤其是干扰素治疗前就已是TAAb阳性的女性患者。
3.2 糖尿病
近年的临床研究发现，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）的发病率在慢性HCV感染者中显著高于其它原因引起的肝病患者和普通人群。究其原因，可能与HCV导致的胰岛素抵抗有关。与单纯T2DM患者比较，CHC合并T2DM患者的体型相对更瘦，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平和血压更低。
3.3 自身免疫性血细胞减少
外周血细胞数量减少（AITP）在CHC患者的病程中十分普遍，自身免疫的机制发挥了重要作用。HCV相关AITP多见于中年女性，出血部位以皮肤、黏膜、鼻和齿龈为主，血小板数量轻度或中度降低。重度AITP在HCV感染时较少见，而且通常与合并其它自身免疫性疾病、冷球蛋白血症、重叠人类免疫缺陷病毒感染等因素相关。自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolyticanemia, AIHA）在HCV感染时相对少见，常出现在干扰素应用过程中，原因是自身抗体与红细胞膜抗原结合引起的血管外溶血。此外，需要指出的是抗血小板抗体检测和Coombs试验分别有助于诊断AITP和AIHA，但阴性结果并不具备排除价值。
二、CHC合并自身免疫病的治疗策略
自身免疫性疾病作为HCV感染重要的肝外表现形式，临床表现错综复杂，诊治难度较大，预后差异显著。通过判断HCV感染、自身免疫性疾病和抗病毒治疗三者间的关系，CHC合并自身免疫性疾病大致可分为三种类型：（1）自身免疫性疾病继发于HCV感染；（2）自身免疫性疾病与CHC为相互独立的两个疾病；（3）干扰素治疗CHC过程中诱发自身免疫性疾病。因此临床医生在诊疗过程中应注意仔细问诊和查体，在抗病毒治疗前筛查相关自身免疫性疾病相关实验室指标。
迄今为止国内外尚无比较详尽的治疗指南。鉴于目前CHC合并MC的治疗策略相对比较成熟，并很好的兼顾了个体化的治疗理念，所以可以为CHC合并其它自身免疫病的治疗提供借鉴，主要包括三个方面：①病因治疗：干扰素联合利巴韦林是目前治疗CHC的标准方案。抗病毒治疗通过清除HCV能使部分CHC患者的自身免疫病得到控制，同时，干扰素也可以刺激机体产生自身抗体、诱发或加重自身免疫病，从而使抗病毒治疗具有局限性。因此干扰素的应用需权衡利弊，兼顾疗效和安全性。随着直接抗病毒药（direct antiviral agent,DAA）的问世，抗HCV治疗已进入无干扰素时代，这就使那些具有干扰素治疗禁忌、不耐受以及无应答的患者可以进行抗病毒治疗。目前尚缺乏DAA治疗合并自身免疫病的CHC患者的研究，故这些患者应用DAA应在临床医生的严密监测下进行；②针对发病机制治疗：若单纯应用抗病毒治疗效果不佳，甚至自身免疫病对患者预后产生了严重影响时，可考虑酌情应用免疫抑制剂或生物制剂等药物针对免疫失衡机制进行治疗，加速疾病缓解。但该类药物亦有增加HCV病毒血症的风险，需严密监测病情变化，必要时尝试序贯或联合抗病毒治疗的策略，尤其是对于需要长期应用免疫抑制剂的患者；③对症治疗：如果患者出现明显自身免疫病的临床表现时，需考虑对症应用糖皮质激素、非甾体类抗炎药、血浆置换等措施缓解症状。此外，CHC患者合并自身免疫病可能出现在HCV感染后的任何时期，因此全程密切监测病毒学、生化学、免疫学等指标，评估病情变化及严重程度尤为重要。

全文参见：中国实用内科杂志, 2016, 36(3)：180-187.