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微波消融在非小细胞肺癌中的应用进展

2019年12月13日 9783人阅读 返回文章列表

摘要:肺癌作为高发病率和高致死率的恶性肿瘤,严重影响着人类的健康。目前,外科手术、放化疗、分子靶向治疗以及基因治疗等均是肺癌治疗和提高预后的主要手段。微波消融(MWA)作为新兴的肺癌治疗手段,因其有微创、安全、可靠的优点引起了人们的广泛关注。本文主要对微波消融在肺癌临床治疗中的应用、临床研究、局限性及未来展望进行综述。

关键词:肺癌;微波消融;应用进展

1、肺癌治疗现状

肺癌是我国乃至全球范围内发病率及死亡率最高的肿瘤,因早期发现困难,大多数患者发现时已处于晚期,5年生存率仅为18%。肺癌发病高峰出现在55-65岁,发达国家发病率与死亡率均高于发展中国家。 1-3 吸烟是肺癌最重要的致病因素之一,70%至87%的肺癌患者有吸烟史。 4非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%,肺腺癌几乎占到所有肺癌的一半,作为死亡率最高的肿瘤,对肺癌的治疗具有极大地挑战性。 3

目前,手术仍然是早中期肺部恶性肿瘤治疗的金标准。有些患者需要进行肺切除术,在这类患者中,对侧单肺可能会发生转移性肺恶性肿瘤,考虑到单肺患者的特殊医疗状况,手术和传统放疗并不是首选的局部治疗方法 5;手术切除是Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC患者的首选治疗方法,也可作为多种联合治疗手段之一对某些患者(IIIA和IIIB期)进行局部治疗。然而,由于合并症以及肺功能差等原因,只有20–25%的NSCLC患者可以进行手术治疗。对于晚期肺癌的人,通常使用有放射疗法,化学疗法和靶向疗法。尽管在过去二十年的多种手段联合治疗使得疾病的预后有了明显的改善,但III期患者的5年生存率仍在13%至36%之间。 6 这就迫切需要新的技术提高肺癌患者的预后。

过去十年,经皮热消融(PAT)与传统方法结合或单独治疗已成为一种有用的辅助治疗手段。过去射频消融(RFA)使用比较广泛。但近年来, RFA已逐渐被MWA所取代,因MWA治疗NSCLC已被证明安全有效且治疗时间较短,我们可以预期到MWA在未来会作为单独或者联合治疗手段被广泛应用于临床肺癌的治疗中。 7

2、微波消融的相关介绍

MWA是PAT的一种,其发展目前不如更早起步且常用的RFA,但是观察到两者引起的细胞死亡几乎是相同的。MWA可能在临床应用中更有优势,极性分子(主要为水)不断与震荡的微波场重新对准,微波会辐射通过所有的生物组织。因而它具有可以在较高温度下尽快工作,并且受到主要动脉和支气管散热散热器的影响小,不易因烧焦会干燥的组织导致电阻升高的优点。 8一个或多个微波天线经皮插入肿瘤块内部。电磁微波产生的热能会导致赘生性细胞和周围实质的凝固性坏死,必要时可以使用两个或多个天线,以在较短的时间内获得更大的消融区域。 6理论上讲,MWA可有更大的消融量,这样是可以降低复发的机会,但是这一结果还未在临床实践中得到证明。另一方面,MWA的较高温度可能会导致持续漏气和增加支气管胸膜瘘率的潜在风险,意识到和MWA相关的不对称长消融区可能会扩展到胸壁并引起疼痛、胸膜瘘和皮肤烧伤十分重要。大量数据表明,当前MWA系统与RFA相比有明显地固有优势,可以认为是一种有效且安全的热消融技术,可以有效降低肿瘤质量,并且这些优势可以在较短时间内在临床环境中提供相似或者更好的结果,尤其是在RFA疗效有限的情况下。 2,8,9此外,MWA还对免疫系统产生影响,在进行MWA后细胞毒性T细胞/调节性T细胞比例显著增加,通过这种方式来来调节机体免疫力,增加免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。 10

MWA的优点:一项对52名肺癌患者进行的多中心研究比较了RFA和MWA,发现后者与减少术中疼痛和显着降低肿瘤质量有关。 6笔者总结了MWA具有消融速度快、消融的范围大、可控性强、受影响小等优点,在肺的原发及转移瘤中都有一定的效果。肿瘤的大小对MWA的疗效及预后有较大影响。MWA单独治疗中有并发症少,成本低,恢复快的优点;MWA与药物的联合治疗可以有效地提高疗效,有更好的生存获益。

3、微波消融适应症及禁忌

3.1适应症:①心肺功能差、高龄不耐受手术的;②不愿意进行手术切除的;③传统手段治疗后的单个或少量复发灶;④早期原发性肺癌术后或放疗后肺内孤立转移灶;⑤单肺(肺癌术后或其他原因导致单肺);⑥原发肺癌且双肿瘤数≤3,肿瘤最大径≤3cm,且无其他部位转移灶25。{,  #49}

3.2禁忌症:肺肿瘤患者对MWA的耐受性良好,除无法纠正的凝血障碍外,局部MWA绝对禁忌症很少,①穿刺部位皮肤感染、破溃,病灶周围的感染性及放射性炎症没有很好的控制者;②严重的肺纤维化;③严重出血倾向、血小板和凝血功能紊乱者;④肝、肾、心、肺、脑功能不全者,严重贫血、脱水及营养代谢严重紊乱,无法在短期内纠正或改善者;⑤严重全身感染、高热(>38.5℃)者;⑥ECOG评分>3或<80分。25{,  #49}

4、微波消融临床治疗

4.1MWA单独治疗的临床进展

4.1.1MWA对大NSCLC的治疗

Pusceddu,Claudio等回顾性研究了CT引导下的MWA在大NSCLC(平均肿瘤大小为5.0±1.8cm)患者中的肿瘤学结局,分析了肿瘤大小不等的情况下,在经过数次MWA治疗后出现不同程度的消融的情况,结果表明MWA可能是较大的晚期NSCLC患者进行多模式治疗的有用工具。 6

4.1.2Ⅰ期NSCLC运用MWA与腔镜下和常规肺叶切除的效果比较

王永正等对CT 引导下经皮MWA与腔镜肺叶切除术治疗Ⅰ期NSCLC的比较,通过两年的总生存期(OS)和无病生存率(DFS)比较发现两种方式无显著差别,但是MWA可缩短住院时间并降低成本。因此,这对于有明显手术禁忌症和不愿接受手术的患者而言是一个更好的选择。 4王均瑶等在对MWA与肺叶切除治疗Ⅰ期NSCLC的比较中得出,二者具有相似的效果,但是前者并发症更少,痛苦更少。 11

4.1.3MWA对老年早、晚期NSCLC的疗效

魏志刚等在对MWA和MWA加单药治疗对老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者疗效的研究中通过多因素分析表明,无特征(no characteristics)是无进展生存期(PFS)的独立预后因素,而性别和原发肿瘤大小是OS的独立预后因素并且得出MWA 治疗老年晚期NSCLC患者有效。 12 同样别志欣等分析也得出MWA是治疗老年不适合手术治疗的早期肺癌有效、安全的治疗方法,年龄、肿瘤直径和临床分期是影响1年局部无复发生存率的危险因素。 13韩晓颖等人对MWA治疗32例高龄老人早期周围型NSCLC治疗的分析中,同样得出了CT导引MWA治疗高龄老人早期周围型NSCLC是安全有效的,可带来显著生存获益 14

4.1.4微波消融对放疗失败后肺癌患者的治疗

Matthew Chen等在进行经皮CT引导下的热消融治疗复发性非小细胞肺癌研究时,在对12名平均年龄7±7岁的患者进行了17次的热消融治疗(其中RFA4次,MWA13次;其中9个为鳞状细胞癌,8个为腺癌;11个为外部放射束放射后复发,一个为立体定向放射后复发)。经过消融治疗后复发率从最初消融后的50%降至第二次消融后的20%。这表明了RFA MWA延长了局部放疗后的肿瘤局部控制,使发病率降至最低。 15

4.1.5MWA对肺切除后单肺患者治疗的探索

夏洋等人在对11例肺切除后单肺患者的周围性NSCLC的安全性和有效性的研究中发现,CT引导的经皮MWA对先前接受肺切除术的单肺患者治疗周围NSCLC是安全有效的,由于肺癌单肺切除后对侧肺可能会有转移性恶性肿瘤,这类患者的特殊性使得传统再次手术和放疗并不是首选疗法, 5而开发MWA在其的应用便是一个很好的前景,虽然这是一个小样本的研究,但是我们在其中仍能看到这种应用方式的可能性。

4.1.6MWA在肺癌骨转移的治疗

在Ma,YT等对经皮影像引导消融对NSCLC骨转移患者的治疗中用到了MWA,结果显示这种消融术可以减轻疼痛并实现对NSCLC骨转移的局部肿瘤控制 16,但是由于这项研究中经消融治疗的45例患者中只有1例是用到MWA,我们无法获知更多的数据,但是从MWA比其他两种消融术的优越性,我们可以猜想MWA 在这方面应用使具有潜力的

4.2MAW联合治疗的探究进展

消融与其他方法进行联合治疗是目前许多肿瘤研究的重要内容之一,包括消融与外科、化疗、放疗和分子靶向药物等的联合。消融与放疗可以提高肿瘤的局部控制率,延长患者的生存期,而副反应无明显增加{,  #49},在MWA与化疗的联合治疗中出现了以下两种有较好的效果。

4.2.1MWA联合EGFR-TKIs治疗EGRF突变的肺癌患者

NI,Yang等在回顾性分析了86例表皮生长因子受体(EGFR)突变的IIIB或IV期NSCLC颅外少转移的患者后得出,在一线EGFR-TKIs治疗后,MWA作为局部巩固治疗比EGFR突变的NSCLC颅外转移患者可更好的控制疾病和生存。MWA作为局部巩固治疗(LCT)的一种新选择可考虑用于这些患者的临床治疗。 17在李新等研究MWA联合持续性EGFR-TKI疗法对于NSCLC耐受EGFR-TKI的疗效及可行性的研究中我们在患者中观察到了更长的疾病控制,这表明持续性EGFR-TKI联合MWA的疗法是有效的治疗策略。 18

4.2.2MWA加重组人内皮抑素与单独MWA治疗的对比

孟敏等在对无法手术的Ⅰ期NSCLC中MWA加重组人内皮抑素(endostar)与单独MWA治疗的生存获益的对比研究中发现,与单独使用后MWA相比,MWA与endostar联合治疗可显著改善DFS,而不会增加MWA相关并发症。 19 我们也可以看出MWA在不能手术的Ⅰ期NSCLC患者的治疗效果的优越性使人们逐渐对其提高关注度,研究者们也在积极开发与MWA的联合治疗方法以提高疗效,减少并发症,这在未来会成为一种趋势

4.2.3NWM联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌

进展期NSCLC的治疗为化疗或靶药物联合局部治疗。在肺癌全身治疗发展的同时,目前正在进行肿瘤MWA治疗的研究,一项研究选取了39例病人,再进行了MWA之后,序贯给予含铂化疗方案,总客观缓解率和疾病控制率分别为28.2%和74.4%,表明了这种联合疗法可以提高肿瘤的局部控制率,延长患者生存期,并且发现了随着小消融次数的增加,消融完全,局部复发的概率下降27。{,  #52}

4.3NWA治疗后肺恶性肿瘤后的复发状况分析

经皮肺肿瘤进行MWA是一种相对比较安全的局部治疗手段,常见的并发症主要有气胸、胸腔积液、出血、感染、空洞的形成,以及其他个别较为严重的并发症Nelson,D.B.等在进行MWA肺恶性肿瘤后局部复发的状况分析时,发现局部复发的差异很大,从9%~37%,显示出肿瘤大小会增加局部复发的风险,最常见的并发症为气胸,很少发生III及或更高级别的并发症,但是本研究存在样本过小和随访时间过短的问题。 20

4.4.NWM后立即活检对患者生存反应及并发症

魏志刚等在研究MWA后立即活检治疗NSCLC中,在大多数NSCLC病例中,MWA后立即进行活检可以区分癌细胞或组织学类型。但是,消融前后的病理变化无法预测对MWA和患者生存的反应。同时,在研究的68位患者中有63例(92.6%)中发现了并发症,其中17例(25.0%)有严重并发症,常见主要并发症包括气胸(10例)、胸腔积液(6例)、肺部感染(2例)、胸腔出血(1例)。 21

4.5MWA的有效性与安全性

魏志刚等对MWA在转移性NSCLC患者中的疗效和安全性的评价研究中发现,在对101例手术中(20例原发灶和96例转移灶)使用MWA治疗都获得了技术成功,所有的并发症也通过药物治疗得以恢复,无MWA相关死亡出现,这表明了MWA对转移性NSCLC患者安全有效。 22

4.6MWA的进入方式优化进展

目前临床上大多数都是进行经皮MWA,虽然其微创、安全的优点已经使得术后并发症有了明显的降低,但是医疗技术不断优化的趋势是很明确的,临床上已经对经其他方式的MWA进行了初步的试探。赵泽瑞等在基于导管的替代疗法可治疗具有高发病率的早期肺癌中描述到,新的技术发展已经允许在混合剧场环境中进行支气管内热消融,这一方法可以优化治疗效果并最大程度减少治疗相关并发症。 25

5、MWA治疗相关机制的研究

魏志刚等人的研究发现,程序性死亡配体(PD-L1)和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(CD8+TIL)既不能预测患者对化疗或者MWA的反应,也不能预测MWA加化学疗法的晚期NSCLC患者的生存率1;胡建明等的研究发现经MWA治疗后紊乱的血清代谢物是潜在的生物标志物,可能有助于预测NSCLC和评估MWA的疗效 23;Dong,LL等对MWA对NSCLC患者免疫调节作用的研究中发现,经MWA治疗的不完全消融和完全消融的患者的并发症的发病率无显著差异,患者可在短期内降低血清免疫学因素并降低Tregs和MDSC的免疫抑制作用。 24

目前对于MWA治疗肺癌的相关机制的实验研究并不是很多,但是从已有的数据我们可以看出其可能与免疫作用和破坏细胞作用相关,我们期待在这方面更新的研究。

 

6、微波消融治疗的展望

有证据表明MWA是治疗原发性和转移性肺恶性肿瘤的有前途的治疗方法,但长期随访数据却很少 6。笔者发现MWA实际上是一项相对较新的消融技术,与其它两种消融技术相比是有优点的,但目前为止在肺癌的临床和实验研究都不是很多,且已有的研究大多为一些小样本的回顾性分析,缺乏一些前瞻性、多中心、大规模的临床随机实验的研究。同时,MWA在临床的使用是不够的,其和传统的手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗的联合应用不够。作为一种新型的治疗手段,其与传统的治疗手段的对比研究还是不够。MWA的疗效受设备与操作人员水平的因素影响较大。总之,我们需要在临床上更加科学合理使用,建立一套科学规范化的操作流程和适应者筛选标准,这样才能为患者提供更加好的治疗手段。目前,MWA在临床单独或联合应用于NSCLC的一些病例取得的效果中可以看到这一领域在未来NSCLC治疗中还是有广阔前景,我们也期待进一步的研究。

 

 

 

 

 

 

 

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