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妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)(二)

2019年10月20日 9755人阅读 返回文章列表

六、产后甲状腺炎(PPT)

问题34:如何诊断PPT和确定病因?

PPT是指妊娠前甲状腺功能正常的妇女在产后1年内出现的甲状腺功能异常。典型病例临床经历3期,即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。PPT甲状腺毒症期需要与产后发生的Graves病甲亢鉴别。PPT的甲状腺毒症通常发生在产后2~6个月,是由于甲状腺组织破坏,甲状腺激素漏出所致,可自行缓解。而Graves病甲状腺毒症是由于甲状腺自身功能亢进所致。Graves病甲亢病情较重,常伴有眼征,促甲状腺激素受体抗体(TRAb)阳性。PPT的甲减期出现在产后3~12个月,其中10%~20%的患者转归为永久性甲减。


PPT是自身免疫甲状腺炎的一个类型。TPOAb或/和TgAb滴度越高,患PPT的风险越大。PPT反映了因妊娠而相对抑制的免疫系统在产后出现的反跳现象。


推荐6-1:PPT在产后1年内发病。典型病例临床经历3期,即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。妊娠早期TPOAb阳性妇女,发生PPT风险增加(推荐级别A)。


问题35:PPT的患病率?

PPT的患病率为8.1%(1.1%~16.7%)[79]。患有其他免疫性疾病的妇女患PPT的风险增加:1型糖尿病为普通人群的3~4倍,慢性病毒性肝炎PPT发生风险增加25%,系统性红斑狼疮PPT发生风险增加14%。44% PPT有Graves病病史[80]。70% PPT于第2次分娩后再患PPT。正在用LT4治疗桥本甲状腺炎的妇女甲状腺若未完全萎缩,一旦妊娠,会增加患PPT的风险[81]。也有流产后患PPT的病例报道。过量碘摄入可能是PPT发生的危险因素[82]。


问题36:产后如何鉴别Graves病和PPT?

PPT和Graves病临床过程不同,治疗措施迥异。如果临床表现为甲状腺肿伴血管杂音或Graves眼病、胫前黏液性水肿,血清TRAb阳性,倾向于诊断Graves病。PPT患者通常TRAb阴性,但有时亦可见到产后Graves病和PPT并存的病例。T4/T3比值升高提示PPT。发病时间可能有助于鉴别诊断,产后前3个月罹患甲状腺毒症者,考虑PPT所致;而产后6.5个月后才发展为甲状腺毒症的患者,更可能是Graves病。


Graves病患者放射性碘摄取率升高或正常,而PPT患者的甲状腺毒症期放射性碘摄取率降低。但哺乳期患者很少用具有放射性的检测手段来协助诊断。因为123I和锝(99mTc)的半衰期较短,所以123I和锝扫描(99mTc)可用于哺乳期妇女,但需要在同位素扫描之后的数天中断哺乳,并将母乳吸出弃之[83]。131I禁用于哺乳期妇女。


问题37:PPT与产后抑郁症相关吗?

很多研究评估了PPT与产后抑郁症的关系,结论不一。有2项研究报告显示,在不考虑甲状腺功能减低的前提下,甲状腺自身抗体与产后抑郁有明显的相关性[84,85]。另一项研究则报告两者无相关性[86]。一项前瞻性临床试验采用LT4与安慰剂治疗TPOAb阳性的产后抑郁症,结果差异无统计学意义[87]。


推荐6-2:所有抑郁症患者,包括产后抑郁症患者,均应筛查是否存在甲状腺功能异常(推荐级别B)。


问题38:PPT的甲状腺毒症期如何治疗?

PPT甲状腺毒症期的症状往往比较温和,在甲状腺毒症期选择治疗方案时,需谨记这只是甲状腺暂时的改变。因为PPT是一种破坏性甲状腺炎,甲状腺激素的合成并未增加,不主张给予抗甲状腺药物(ATD)[丙硫氧嘧啶(PTU和甲巯咪唑(MMI)治疗[88]。对有症状的妇女可选用β受体阻滞剂治疗,例如普萘洛尔,采取尽量小的剂量。


问题39:PPT的甲减期如何治疗?

PPT甲减期症状尽管轻微也可以给予LT4治疗。每4~8周随访一次,直至甲状腺功能恢复正常。在持续治疗6~12个月后,可以尝试逐渐减小剂量,以判断暂时性还是持久性的甲减。对于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的妇女暂缓减小LT4的治疗剂量。


推荐6-3:PPT甲状腺毒症期不给予ATD治疗。β受体阻滞剂可以减轻症状,尽量使用最小剂量,尽量缩短疗程(推荐级别B)。


推荐6-4:甲状腺毒症期之后,每2个月复查一次血清TSH,以及时发现甲减(推荐级别B)。


推荐6-5:甲减期给予LT4治疗,每4~8周复查一次血清TSH,直至甲状腺功能恢复正常(推荐级别A)。


推荐6-6:甲减期持续治疗6~12个月后,LT4开始逐渐减量。如果此时患者正在哺乳,暂不减少LT4的剂量(推荐级别C)。


问题40:如何评估PPT的预后?

产后1年仍有10%~30%的妇女发展为永久性甲减[88,89,90]。一项研究发现,产后1年高达54%的妇女仍处于甲减状态[91]。发生永久性甲减的危险因素包括甲减程度、TPOAb滴度、多产、甲状腺超声显示混合回声、产妇年龄及自然流产史等。所以PPT患者应当每年复查TSH,尽早发现甲减,尽早治疗。一项单中心的研究对甲状腺功能正常但TPOAb阳性的妊娠妇女补硒(硒蛋氨酸,每天补硒200 μg)可减少PPT和永久性甲减的发生率[74]。但是该研究还没有得到其他研究的验证。此外,硒的长期应用会增加罹患2型糖尿病的风险[92]。


推荐6-7:20%以上PPT患者发展为永久性甲减。需要在发病后每年检测血清TSH,早期发现永久性甲减并给予治疗(推荐级别B)。


七、妊娠期甲状腺毒症

问题41:妊娠期甲状腺毒症的病因有哪些?

妊娠期甲状腺毒症患病率为1%,其中临床甲亢占0.4%,亚临床甲亢占0.6%。分析病因,Graves病占85%,包括妊娠前和新发Graves病;妊娠一过性甲状腺毒症(GTT)占10%;甲状腺高功能腺瘤、结节性甲状腺肿、甲状腺破坏以及外源性甲状腺激素过量应用等[93,94]。


问题42:GTT如何诊断?

GTT发生在妊娠前半期,呈一过性,与hCG产生增多、过度刺激甲状腺激素产生有关。临床特点是妊娠8~10周发病,出现心悸、焦虑、多汗等高代谢症状。GTT比Graves病更易引起高甲状腺素血症[95],血清FT4和TT4升高,血清TSH降低或者检测不到,甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐相关,30%~60%妊娠剧吐者发生GTT。Tan等[96]报告39例短暂性甲亢合并妊娠剧吐,FT4妊娠8~9周升高至40 pmol/L,妊娠14~15周恢复正常;TSH妊娠19周仍处于被抑制状态。GTT需要与Graves病甲亢鉴别,后者常伴有弥漫性甲状腺肿、眼征及TRAb、TPOAb阳性;T3升高较T4更明显。


推荐7-1:妊娠早期血清TSH<妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L),提示可能存在甲状腺毒症。应当详细询问病史、体格检查,进一步测定T4、T3、TRAb和TPOAb。禁忌131I摄取率和放射性核素扫描检查(推荐级别A)。


推荐7-2:血清TSH低于妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L),FT4>妊娠期特异性参考范围上限,排除甲亢后,可以诊断GTT(推荐级别A)。


问题43:GTT如何处理?

GTT以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐,纠正脱水,维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗[97],一般在妊娠14~18周,血清甲状腺素水平可以恢复正常。当GTT与Graves病甲亢鉴别困难时,如果症状明显及FT4、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)升高明显,可以短期使用ATD(如PTU)。否则可以观察,每1~2周复查甲状腺功能指标,GTT随hCG下降逐渐缓解。如需对症治疗,可短时小剂量使用β受体阻滞剂,需要密切随访。


推荐7-3:GTT与胎盘分泌高水平的hCG有关,治疗以支持疗法为主,纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗。如病情需要,可以考虑应用β受体阻滞剂(推荐级别A)。


问题44:Graves病甲亢妇女孕前治疗方法如何选择?

Graves病甲亢孕龄妇女如计划妊娠,建议最好在甲状腺功能正常且病情平稳的情况下,即在治疗方案不变的情况下,2次间隔至少一个月的甲状腺功能测定结果在正常参考范围内,提示病情平稳。ATD治疗、131I治疗和甲状腺手术各有利弊,应当与每一位计划妊娠的患者共同探讨治疗方案。


如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者131I治疗,要注意以下几点:(1)患者TRAb高滴度,计划在2年内妊娠者,应当选择甲状腺手术切除。因为应用131I治疗后,TRAb保持高滴度持续数月之久,可能影响胎儿[98];(2)131I治疗前48 h,需要做妊娠试验,核实是否妊娠,以避免131I对胎儿的辐射作用;(3)甲状腺手术或者131I治疗后6个月再妊娠,目的是使甲状腺功能正常且稳定。


如果Graves病患者选择ATD治疗,MMI和PTU对母亲和胎儿都有风险,建议计划妊娠前停用MMI,改换PTU。


推荐7-4:已患Graves病甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常并平稳后妊娠,以减少妊娠不良结局(推荐级别A)。


问题45:妊娠期未控制的甲亢对妊娠妇女和胎儿有何不良影响?

妊娠期甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关[99,100]。甲亢控制不良与流产、妊娠期高血压、早产、低出生体重儿、胎儿宫内生长受限、死产(胎儿在分娩时死亡)、甲状腺危象及妊娠妇女充血性心力衰竭相关[99,101,102]。有研究提示胎儿暴露于过多的母体甲状腺激素,可能会导致远期患癫痫和神经行为异常的疾病风险增加[103]。一项对妊娠妇女FT4水平与后代智力和脑皮质容量的研究显示,FT4升高和降低均影响后代智力和脑皮质容量[45]。


母体甲状腺激素水平高,能够通过胎盘进入胎儿体内,进而抑制胎儿垂体TSH,导致胎儿甲亢、新生儿生后一过性中枢性甲减。


问题46:控制妊娠期甲亢如何选择药物?

常用的ATD有2种:MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报告,主要是皮肤发育不全和"甲巯咪唑相关的胚胎病",包括鼻后孔闭锁、食道闭锁、颜面畸形等[104,105]。妊娠6~10周是ATD导致出生缺陷的危险窗口期,MMI和PTU均有影响,PTU相关畸形发生率与MMI相当,只是程度较轻[106]。所以在妊娠前和妊娠早期优先选择PTU。美国食品药品管理局(FDA)报告,PTU可能引起肝脏损害,甚至导致急性肝脏衰竭,建议仅在妊娠早期使用PTU,以减少造成肝脏损伤的概率[107]。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应,特别是血常规和肝功能。


β受体阻滞剂,例如普萘洛尔20~30 mg/d,每6~8 h一次,对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻滞剂长期治疗与胎儿宫内生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖相关,使用时应权衡利弊,且避免长期使用[108]。β受体阻滞剂可用于甲状腺切除术前准备。


LT4与ATD联合应用可能增加ATD剂量。ATD容易通过胎盘而LT4不易通过,因此,在妊娠后半期会导致胎儿甲状腺肿及甲减。如果妊娠妇女既往行甲状腺手术或131I治疗,TRAb水平高并通过胎盘导致了单纯胎儿甲亢,此时应用ATD治疗胎儿甲亢,而用LT4维持母体甲状腺功能正常。


推荐7-5:除外单纯胎儿甲亢这种少见情况,控制妊娠期甲亢,不推荐ATD与LT4联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量,导致胎儿出现甲状腺肿和甲减(推荐级别D)。


问题47:妊娠期应该停止或改变ATD治疗吗?

鉴于ATD有导致胎儿出生缺陷的风险,建议正在接受ATD治疗的妇女一旦确定妊娠,立即检测甲状腺功能和TRAb,并在妊娠早期密切监测甲状腺功能。根据FT4和T3水平,决定是否应用ATD治疗,尽量在致畸关键期(妊娠6~10周)之前停药。


有些患者在妊娠早期停用ATD后甲亢可能复发或加重。复发风险较大的因素包括:妊娠前ATD治疗的时间短(<6个月)、TSH水平低、MMI每天剂量超过5~10 mg或PTU 100~200 mg才能维持甲状腺功能正常、有活动性眼病或巨大甲状腺肿和高水平TRAb。尽管有些患者有上述复发的风险,是否应用ATD,要取决于妊娠期FT4水平和患者的临床症状。


妊娠早期首选PTU,如果不能应用PTU,MMI可以作为第二选择用药。ATD的剂量取决于T4升高的程度和症状的严重程度。MMI与PTU的等效剂量比为1∶(10~20),PTU每天2~3次,分开服用。


如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗,目前尚无证据支持应该继续应用PTU还是转换成MMI。因为2种药物均可能有副作用,而且转换药物可能导致甲状腺功能变化。


推荐7-6:正在服用MMI或PTU的备孕妇女,如果妊娠试验阳性,可暂停ATD并立即检测甲状腺功能和甲状腺自身抗体。根据临床表现和FT4水平决定是否用药(推荐级别A)。


a.有些患者在确诊妊娠后,可以停用ATD。停药决定需要考虑到病史、甲状腺肿大小、疗程、孕前ATD剂量、最近甲状腺功能结果、TRAb水平和其他临床因素(推荐级别C)。

b.停药后,如果FT4正常或接近正常,可以继续停药。每1~2周做临床评估和TSH、FT4或TT4、T3检测。如果FT4继续维持正常,妊娠中、晚期可每2~4周监测一次甲状腺功能。根据每次评估结果,决定是否继续停药观察(推荐级别C)。

c.有些患者停药后,甲亢症状加重,FT4或TT4、T3升高明显,建议继续应用ATD,妊娠早期优先选择PTU,MMI为二线选择(推荐级别A)。

d.既往应用MMI的妊娠妇女,若在妊娠早期需要继续治疗,如可以应用PTU,应该尽快转换成PTU。MMI和PTU的剂量转换比例为1∶(10~20)(推荐级别B)。

e.如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗,妊娠中、晚期是否将PTU改换为MMI没有明确推荐(推荐级别C)。


问题48:如何确定妊娠期甲亢的控制目标和监测频率?

ATD、TRAb和母体甲状腺激素均可以通过胎盘屏障。当妊娠20周胎儿甲状腺建立自主功能后,ATD和TRAb会作用到胎儿甲状腺。为了避免对胎儿的不良影响,应当使用最小有效剂量的ATD实现控制目标,即妊娠妇女血清FT4或TT4水平接近或者轻度高于参考范围上限[109]。


在妊娠早期,建议每1~2周监测一次甲状腺功能,及时调整ATD用量,避免ATD的过度治疗,减少胎儿甲状腺肿及甲减的可能性。妊娠中、晚期每2~4周监测一次,达到目标值后每4~6周监测一次。妊娠期血清FT4/TT4是甲亢控制的主要监测指标,而不是TSH,因为使血清TSH正常时,有可能导致T4水平降低。当T3很高或T3型甲亢时,需要监测血清T3。有文献报道母体TT3达到正常时,胎儿的TSH已经升高[110]。有部分患者,即使TT4、FT4正常甚至降低,血清TT3仍然升高,Graves病症状明显,为了使母体血清TT3水平正常而增加ATD剂量会导致胎儿出生时血清TSH水平升高,因此临床需仔细评估胎儿及母体情况以达到ATD剂量的使用平衡。


从自然病程看,Graves病甲亢在妊娠早期可能加重,此后逐渐改善。所以,妊娠中、晚期可以减少ATD剂量,在妊娠晚期有20%~30%患者可以停用ATD[111]。但在伴有高水平TRAb的妊娠妇女中,ATD需持续应用直到分娩。Graves病症状加重经常发生在分娩后[112]。


推荐7-7:妊娠期监测甲亢的控制指标首选血清FT4/TT4。控制的目标是应用最小有效剂量的PTU或者MMI,使血清FT4/TT4接近或者轻度高于参考范围上限(推荐级别A)。


推荐7-8:妊娠期应用ATD治疗的妇女,建议FT4或TT4、T3和TSH在妊娠早期每1~2周检测一次,妊娠中、晚期每2~4周检测一次,达到目标值后每4~6周检测一次(推荐级别B)。


问题49:妊娠期间可否采取手术疗法治疗甲亢?

妊娠期甲亢行甲状腺切除术的适应证是:(1)对ATD过敏或存在药物禁忌证;(2)需要大剂量ATD才能控制甲亢;(3)患者不依从ATD治疗。如果确需手术,妊娠中期是最佳时间。手术后测定妊娠妇女TRAb滴度,以评估胎儿发生甲亢的潜在危险性[113]。可以短期应用碘化钾溶液[114]和β受体阻滞剂行术前准备。


推荐7-9:妊娠期原则上不采取手术治疗甲亢。如果确实需要,行甲状腺切除术的最佳时机是妊娠中期(推荐级别A)。


问题50:妊娠妇女TRAb滴度测定的意义?

TRAb滴度是Graves病活动的主要标志。TRAb滴度升高提示可能发生胎儿/新生儿的甲亢、甲减(包括中枢性甲减)。上述并发症的发生与下述因素有关:(1)妊娠期间甲亢控制不佳可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减[99];(2)过量ATD与胎儿及新生儿甲减有关[110];(3)在妊娠后半期时高滴度TRAb是胎儿或新生儿甲亢或甲减[115]的危险因素;(4)95%活动性Graves病甲亢的TRAb滴度升高,放射性碘治疗后血清TRAb的水平高于手术切除术后[98]。


妊娠Graves病需要监测TRAb的适应证[2]:(1)母亲有活动性甲亢,未治疗或应用ATD治疗;(2)放射性碘治疗病史;(3)曾有新生儿甲亢的病史;(4)曾在妊娠期间行甲状腺切除术治疗甲亢。活动性Graves病或者既往有Graves病甲亢病史的妊娠妇女,胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1%和5%,如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿/新生儿甲亢的发病率及病死率[116]。大多数患者血清TRAb水平随妊娠周数增加而下降。


胎儿甲状腺在妊娠20周功能健全,如果妊娠早期TRAb阳性,在妊娠20周左右需要检测TRAb。但是,也有1例报道在妊娠18周母亲行放射性碘消融和甲状腺切除术后数年仍产生过多的TRAb,导致了胎儿Graves病[117]。妊娠晚期测定血清TRAb有助于评估妊娠结局。高滴度的TRAb(高于参考范围上限3倍以上)提示需要对胎儿行密切随访,最好与母胎医学的医生合作。产后,新生儿清除来自母体的ATD比TRAb迅速,因此新生儿可发生甲亢[118,119]。


如果应用ATD的妊娠妇女血清TRAb转阴,为了避免胎儿患甲减及甲状腺肿,可尝试减少或停用ATD。


既往经过ATD治疗后,病情缓解且甲状腺功能正常的妇女,妊娠期不需要监测血清TRAb。


推荐7-10:既往应用过放射性碘治疗、或手术治疗、或正在应用ATD治疗的Graves病妊娠妇女,在妊娠早期检测血清TRAb(推荐级别A)。


a.如果妊娠早期血清TRAb阴性,妊娠期间不需要再次检测(推荐级别B)。

b.如果妊娠早期血清TRAb升高,建议在妊娠18~22周再次检测(推荐级别A)。

c.如果妊娠18~22周时血清TRAb升高或开始应用ATD,在妊娠晚期需再次检测血清TRAb,以评估胎儿以及新生儿监测的必要性(推荐级别A)。


问题51:如何诊断胎儿和新生儿甲亢?

Graves病妊娠妇女胎儿和新生儿甲亢的患病率约为1%。Mitsuda等[120]报告230例Graves病妊娠妇女的妊娠情况,其中新生儿甲亢(包括亚临床甲亢)发生率为5.6%,新生儿一过性甲减发生率为10.7%。母体甲状腺刺激性抗体(TSAb)通过胎盘到达胎儿,刺激胎儿甲状腺引起甲亢。主要发生于存在高滴度TRAb(TRAb>5 IU/L)的Graves病妇女。通常于妊娠中期发病,先有胎儿甲亢,生后为新生儿甲亢。新生儿体内的TSAb平均持续1个月,可以延至生后4个月。随着新生儿TSAb消失,甲亢缓解。


胎儿心动过速是怀疑胎儿甲亢的最早体征。心率>170次/min,持续10 min以上。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征,发生在心动过速以前。超声检查是发现甲状腺肿的主要方法。超声检查还可以发现胎儿骨龄加速、生长受限、充血性心力衰竭以及水肿[121,122]。


新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10 d左右出现,由于母体ATD或抑制性抗体同时存在,症状体征可能推迟至数天后。具有甲亢高危因素的新生儿,如存在甲状腺毒症的血清学证据、妊娠期母亲服用过ATD药物、母体TRAb滴度较高(超过参考范围上限3倍)、具有新生儿甲亢家族史等,在生后均应密切监测甲状腺功能。出现明显甲状腺毒症症状,血清FT3、FT4、TT3或TT4水平增高和TSH降低,即可诊断新生儿甲亢。


新生儿甲亢的治疗包括ATD药物、碘剂和其他支持对症处理。由TRAb所致的新生儿甲亢为暂时性,当母体抗体从新生儿体内清除后即可恢复正常。


推荐7-11:对妊娠后半期母体甲亢不能控制或存在高滴度TRAb(高于参考范围上限3倍)的妊娠妇女,需要从妊娠中期开始监测胎儿心率,超声检查胎儿的甲状腺体积、生长发育情况、羊水量等。对具有甲亢高危因素的新生儿,应密切监测其甲状腺功能(推荐级别A)。


问题52:Graves病甲亢哺乳期如何治疗?

研究证实,只有非常少量的PTU可从母体血清进入乳汁。9例哺乳期妇女口服PTU 200 mg,测定服药后4 h的乳汁PTU浓度,仅为服用剂量的0.007%~0.077%。如此计算,服用PTU 200 mg的妇女,每天通过乳汁向婴儿喂服PTU 149 μg(0.149 mg)[123]。这个剂量远低于治疗剂量,对母乳喂养的婴儿没有风险。其他的研究也证实了服用PTU的甲亢患者母乳喂养的婴儿甲状腺功能正常[2]。


MMI转移到母乳中的药物比例较PTU高4~7倍。大约MMI服用剂量的0.1%~0.2%进入母乳中[124,125]。MMI单一剂量为40 mg时,会有70 μg(0.07 mg)进入母乳喂养的婴儿体内。几项研究单独调查了母亲服用低至中等剂量MMI对母乳喂养婴儿甲状腺的影响,结果发现几乎所有参与研究的新生儿甲状腺功能均正常[126,127,128]。研究发现甲亢患者哺乳期服用MMI后,母乳喂养后代的语言和IQ值并没有受到影响[126]。


上述研究提示,服用低至中等剂量PTU和MMI对母乳喂养儿是安全的。然而,考虑到研究人群规模相对较小,建议最大剂量为MMI 20 mg/d或PTU 300 mg/d。


推荐7-12:正在哺乳的甲亢患者如需使用ATD,应权衡用药利弊。ATD应当在每次哺乳后服用(推荐级别C)。


八、妊娠期碘营养

问题53:如何评估妊娠期碘营养?

2007年世界卫生组织(WHO)提出的妊娠期和哺乳期碘营养的标准是:(1)碘缺乏:尿碘浓度(UIC)<150 μg/L;(2)碘充足:UIC 150~249 μg/L;(3)碘超足量:UIC 250~499 μg/L;(4)碘过量:UIC≥500 μg/L[129]。


UIC一般用来评估人群中的碘营养状况。由于UIC有明显的昼夜及日间差异,受饮食和尿量的影响,故不能用于评估个人是否处于碘缺乏状态。UIC并非常规检测指标。


根据WHO妊娠妇女碘营养的评估标准,中国约50%妊娠妇女处于碘缺乏状态,其中约60%为轻度碘缺乏[10,130,131]。


问题54:妊娠期和哺乳期碘摄入的推荐剂量是多少?

健康成人碘的推荐摄入量是150 μg/d。因为妊娠期间甲状腺激素合成增加,肾脏碘排泄增加,以及胎儿碘需求增加,妊娠妇女的碘需要量比非妊娠妇女显著增加[132]。WHO推荐妊娠期和哺乳期妇女碘摄入量为250 μg/d[129],我国营养学会推荐妊娠期碘摄入量为230 μg/d,哺乳期为240 μg/d[133]。妊娠前和妊娠期有充足碘摄入的妇女,可以保证甲状腺内充足的碘储备,能够满足妊娠期间甲状腺激素增加的需求[134]。婴儿所需的碘需要从乳汁中获得,因此哺乳期妇女也需要增加碘的摄入量。对于碘缺乏妇女,由于妊娠内环境改变,会导致甲状腺激素的缺乏。


一项包括7 190例中国妊娠妇女的研究支持这一观点,研究发现UIC为150~249 μg/L时,亚临床甲减和甲减的患病率最低;当UIC为250~499 μg/L和≥500 μg/L时,发生这2种疾病的风险均会增加[10]。


问题55:如何选择妊娠期碘营养评估指标?

WHO推荐衡量妊娠妇女碘营养的指标是单次UIC。但是单次UIC不能反映妊娠妇女个体的碘营养状态,因为受到尿量和妊娠期间尿碘排泄量波动的影响。妊娠期肾小球滤过率增加40%~50%,导致尿量显著增加。这种变化自妊娠开始,妊娠9~11周达到顶峰,并持续至妊娠晚期。在碘充足地区,妊娠妇女的UIC呈逐月下降趋势,和血清碘浓度呈反向关系。由于尿碘被稀释,UIC(μg/L)不能真实反映妊娠妇女的尿碘水平。单次UIC与尿肌酐的比值(μg/g)能够排除尿量对尿碘的影响,而且与血清碘浓度呈平行变化,所以,UIC与尿肌酐的比值可以作为衡量妊娠妇女碘营养的指标[135]。24 h UIC优于单次UIC,但是取样困难,不易操作。


推荐8-1:评估妊娠妇女碘营养时,单次UIC与尿肌酐的比值(μg/g)优于单次UIC浓度(μg/L)(推荐级别B)。


问题56:严重碘缺乏对母亲和胎儿的影响?

妊娠妇女严重碘缺乏可以导致母亲和胎儿甲状腺激素合成不足(低甲状腺素血症和甲减)。甲状腺激素水平降低刺激垂体TSH生成和分泌增加,刺激甲状腺生长,导致母亲和胎儿甲状腺肿[136]。妊娠妇女严重碘缺乏可以引起流产、死胎,以及出生后婴儿死亡率增加[137]。


正常水平的甲状腺激素对胎儿脑组织神经元迁移和髓鞘形成至关重要。甲状腺激素在整个妊娠期间都是必需的,尤其是妊娠前半期。严重碘缺乏妊娠妇女的后代可能表现为呆小症(克汀病),以长期智力低下、聋哑症以及动作僵硬为特征[137,138,139]。


问题57:轻、中度碘缺乏对母亲和胎儿的影响?

轻中度碘缺乏妇女发生甲状腺肿和甲状腺疾病的危险性增高[137],可能降低甲状腺素合成,对后代的认知功能产生不良影响[137,138]。轻、中度碘缺乏与儿童注意力不集中以及多动症相关[140]。


妊娠妇女轻、中度碘缺乏对后代神经智力发育的影响取决于基础碘营养状况。在轻度碘缺乏的英国地区,一项包括1 040例妊娠妇女的回顾性研究结果显示,妊娠≤13周的妇女UIC与肌酐的比值<150 μg/g组与≥150 μg/g组相比,其后代在8~9岁时的IQ值、阅读的准确性和理解能力均显著降低[141]。但是,在碘充足的荷兰地区,鹿特丹后代(Generation R)研究对1 525母子对进行了前瞻性观察,结果显示,妊娠<18周妇女UIC轻度降低(UIC≤150 μg/g)并未影响后代在6岁时的非语言IQ和阅读理解能力[142]。西班牙学者在环境与儿童健康研究中,没有发现妊娠妇女碘摄入量增加对后代智力发育的促进作用。相反,妊娠妇女额外补碘过多可以降低后代1岁时的PDI[143]。但是,该项研究在后代4~5岁时再次评估智力和运动能力,发现妊娠妇女碘缺乏导致后代智力下降[144]。


问题58:严重碘缺乏妊娠妇女补碘的效果如何?

在严重碘缺乏地区,妇女在妊娠之前或妊娠初期补碘可以改善子代的认知能力,呆小症和其他严重神经系统异常的发生率显著下降[145]。严重碘缺乏地区妇女补碘也降低了死产率以及新生儿和婴儿死亡率。


碘缺乏是世界上可预防的智力缺陷的主要原因。普遍食盐碘化是补充碘及改善母体和新生儿碘营养状况最经济有效的方式。


问题59:轻、中度碘缺乏妊娠妇女补碘的效果如何?

轻、中度碘缺乏的妊娠妇女补碘临床试验有限。7项研究均在欧洲完成,妊娠妇女基线碘营养为轻、中度碘缺乏[尿碘中位数(median urinary iodine,MUI)36~109 μg/L],妊娠早期补充碘50~300 μg/d,结果提示补碘后妊娠妇女尿碘排出增加,甲状腺体积和甲状腺球蛋白(Tg)水平下降,但是,TSH、FT4变化结果不一,对TPOAb没有影响。妊娠妇女补碘后新生儿甲状腺肿大发生率和Tg水平下降,对FT4无影响,对TSH的影响结果也不一致[146,147]。


有研究提示轻、中度碘缺乏地区妇女在妊娠早期补碘可以改善儿童的神经发育[148,149,150]。补碘时间非常关键。如果在妊娠12~20周以后补碘,对后代神经发育的益处则消失。如果对碘缺乏的妊娠妇女单纯补充LT4而不补碘,后代智力也不能得到明显改善[151]。如果碘缺乏妇女在妊娠前补碘,母体甲状腺功能会有所改善,其改善程度与补充碘的剂量和起始时间有关[148,152,153]。


问题60:妊娠期和哺乳期如何补碘?

WHO推荐妊娠期和哺乳期妇女碘摄入量均是250 μg/d。鉴于个体饮食碘摄入量难以准确评估,美国并未实施普遍食盐加碘,部分妊娠妇女可能存在轻至中度碘缺乏,ATA指南常规推荐所有妊娠期和哺乳期妇女在正常饮食基础上再补碘150 μg/d[2]。补充剂型最好是碘化钾形式。WHO建议在实施普遍食盐加碘的国家,如果碘盐的覆盖率超过90%,普通居民碘营养处于适宜状态,妊娠期妇女保证碘盐的摄入,则不用额外补充碘制剂。在未实行普遍食盐加碘的中度至重度碘缺乏地区,哺乳期妇女一次性给予400 mg碘油后,其乳汁至少可为婴儿提供6个月的足量碘以供生长发育所需[129]。


推荐8-2:备孕、妊娠和哺乳期妇女每天要保证摄碘至少250 μg(推荐级别A)。


推荐8-3:根据不同的地区制定不同的补碘策略。在碘缺乏地区,如果每天食用含碘盐,妊娠期不用额外补充碘剂。如果不食用含碘盐,妊娠期每天需要额外补碘150 μg。补碘形式以碘化钾为宜(或者含相同剂量碘化钾的复合维生素)。开始补充的最佳时间是孕前至少3个月(推荐级别A)。


问题61:妊娠期和哺乳期碘摄入量的安全上限是多少?

可耐受的碘摄入量上限是指人群中几乎所有个体都能耐受且又不会引起副作用的每日碘摄入量的最大值。WHO对妊娠妇女碘过量的定义是UIC≥500 μg/L,WHO认为妊娠妇女碘摄入量大于500 μg/d时可能就已过量[129];但是,美国医学研究所将可耐受碘摄入量上限定为1 100 μg/d[154]。ATA指南推荐碘最大摄入量为500 μg/d[2]。我国营养学会推荐妊娠妇女和哺乳期碘可耐受最高摄入量为600 μg/d[155]。正常机体对急性碘过量摄入产生碘阻滞效应(Wolff-Chaikoff效应),即甲状腺激素合成、释放减少。碘过量持续存在时,正常机体产生碘脱逸反应,甲状腺激素的合成和分泌恢复。但是,罹患自身免疫甲状腺炎等甲状腺疾病患者的碘脱逸功能受损,在高碘环境下易出现甲减。胎儿甲状腺急性碘阻滞效应逃逸功能需要在妊娠36周以后方能发育健全,所以碘过量容易引起胎儿甲减[156]。碘过量主要来自含碘药物,例如胺碘酮、含碘造影剂等。我国来自水源性高碘地区的调查显示,妊娠妇女碘过量会导致SCH[157]和高TSH血症[158]患病率增加。


推荐8-4:妊娠期和哺乳期每天摄碘>500 μg有导致胎儿甲减的危险(推荐级别C)。


九、妊娠期甲状腺结节和甲状腺癌

问题62:妊娠期甲状腺结节和甲状腺癌的患病率如何?

妊娠妇女甲状腺结节的患病率为3%~21%[66,159],且随妊娠次数的增加而增加。在比利时的研究中,妊娠期60%的甲状腺结节在妊娠期直径倍增[66]。在中国的研究中,妊娠与己经存在的甲状腺结节大小的增加以及新甲状腺结节形成有关,但是,多发结节中最大直径>10 mm的结节在妊娠期间最大直径并无增长[159]。美国加利福尼亚癌症中心对当地1991至1999年4 846 505例产妇的回顾性分析发现,甲状腺癌在妊娠妇女中的发病率为14.4/10万,乳头状甲状腺癌为最常见的病理类型[160]。不同时间甲状腺癌的发病率分别为分娩前3.3/10万,分娩时0.3/10万,产后1年10.8/10万。


问题63:如何做出妊娠期甲状腺结节的诊断?

妊娠期发现的甲状腺结节应详细询问病史,如有无良性或恶性甲状腺肿瘤的家族史、儿童期是否由于肿瘤而行头颈部放射照射史、在18岁之前有无电离辐射暴露史等,并应进行详细体格检查,尤其是甲状腺和颈部的触诊。


所有甲状腺结节的妊娠妇女均应检测血清TSH水平。如果血清TSH低于正常值,要注意鉴别GTT或由于结节的自主功能导致的甲亢。是否常规检测血清降钙素尚未确定。不建议常规检测血清Tg。


甲状腺超声可确定甲状腺结节是否存在,以及观察声像特点、监测其发展变化、评估颈部淋巴结是否受累等。同时,能够为是否进行结节细针穿刺抽吸(FNA)细胞学检查提供依据。


FNA是妊娠期一项非常安全的诊断方法,可以在妊娠期任何时段进行。妊娠似乎并不会改变通过FNA获得的甲状腺组织的细胞学诊断,但是目前尚无前瞻性研究评价妊娠和非妊娠状态下FNA细胞学的可能差异。


妊娠期间禁用甲状腺核素扫描。131I容易穿过胎盘,若在妊娠12~13周之后给予131I,会造成胎儿甲减。在12周之前进行131I治疗,胎儿甲状腺似乎并不会受到破坏。但是,由于母体膀胱内131I释放γ射线会使胎儿受到全身辐射。


推荐9-1:妊娠期对甲状腺结节患者要详细询问病史、完善体格检查、测定血清TSH和做颈部超声(推荐等级A)。


a.如果TSH水平降低,并持续到妊娠16周之后,甲状腺结节FNA或许可以推迟至产后进行。如果产后TSH仍然很低,在不哺乳的情况下,可行放射性核素扫描以评估甲状腺结节功能(推荐等级C)。

b.如果TSH水平正常或升高,应根据结节的声像学特征决定是否做FNA(推荐等级A)。


推荐9-2:妊娠期间可以做FNA。如果甲状腺结节良性可能性大,可以推迟至产后进行。如果甲状腺结节细胞学检查为良性,妊娠期不需要特殊的监测(推荐级别A)。


问题64:妊娠期分化型甲状腺癌(DTC)如何处理?

妊娠早期发现的乳头状甲状腺癌患者,应当进行超声监测;若在妊娠24~26周前肿瘤增大明显(体积增加50%,直径增加20%)、或存在颈部淋巴结的转移,应行手术治疗。甲状腺手术应在妊娠第4~6个月进行,以降低母亲及胎儿并发症。在妊娠早期手术,麻醉会影响胎儿器官形成和引起自然流产;在妊娠7~9个月手术易发生早产。若肿瘤直到妊娠中期仍保持稳定,或在妊娠后半期才诊断,手术应在分娩后进行。已确诊的DTC,若手术延期至产后,TSH>2.0 mU/L,应考虑给予甲状腺激素治疗。LT4治疗的目标是维持TSH在0.3~2.0 mU/L之间[2]。如果DTC为晚期或细胞学提示髓样癌或未分化癌,妊娠中期手术是一种选择,需注意甲状腺术后母亲有甲减或者甲状旁腺功能减退的风险。


推荐9-3:妊娠早期发现的乳头状甲状腺癌应该进行超声监测,每3个月复查甲状腺超声,监测肿瘤的增长速度。如果妊娠中期结节仍然保持稳定,或者是在妊娠后半期发现的结节,手术或许可以推迟到产后(推荐级别C)。


推荐9-4:妊娠早期发现暂不手术的DTC,每3个月复查甲状腺超声,监测肿瘤的增长速度。给予LT4治疗,治疗目标是控制血清TSH在0.3~2.0 mU/L(推荐级别C)。


推荐9-5:如果DTC在24~26周前持续增大,或者发生淋巴结转移,推荐手术治疗(推荐级别B)。


推荐9-6:DTC的手术时机应当选择在妊娠中期的后期。此时手术母亲和胎儿风险减小(推荐级别B)。


推荐9-7:妊娠期新诊断的髓样癌或未分化癌对妊娠的影响尚不清楚。然而,治疗延迟很有可能产生不良结局。因此,在评估所有临床因素后,应该手术治疗(推荐级别C)。


问题65:已经手术的甲状腺癌患者妊娠期TSH的控制目标是多少?如何给予LT4治疗?

有研究证实亚临床甲亢不会引起妊娠或新生儿并发症[161]。因此,可以认为TSH抑制治疗在整个妊娠期间是安全的。对于已经接受手术(有/无131I治疗)的DTC患者,妊娠前根据肿瘤复发风险和对治疗的反应而设定TSH抑制目标,妊娠期可以继续维持该目标。甲状腺癌复发高风险的患者,血清TSH应保持低于0.1 mU/L。治疗反应良好的DTC患者,TSH抑制目标可放宽至2.0 mU/L以下[162]。


与良性甲状腺疾病行手术或131I治疗后甲减或自身免疫原因致原发性甲减的患者相比,甲状腺癌患者妊娠期需要增加的LT4剂量更小,因为其血清TSH妊娠前处于相对较低水平[29]。


推荐9-8:DTC患者妊娠后要维持既定的TSH抑制目标。定期检测血清TSH,每2~4周一次,直至妊娠20周。TSH稳定后可每4~6周检测一次(推荐级别B)。


问题66:妊娠是否会增加DTC复发的风险?

Leboeuf等[163]报道了在DTC治疗后平均4.3年妊娠的36例患者,分娩后处于抑制水平的Tg与产前无明显不同。Hirsch等[164]将Tg<0.9 ng/ml和颈部超声阴性定义为无病状态,随访了63例甲状腺乳头状癌接受治疗后分娩的妇女,平均随访4.8年;其中50例为无病状态者均未复发,妊娠前处于疾病状态的13例中有6例(46%)病情进展;妊娠前就有淋巴结转移者50%出现颈部淋巴结生长,2/7基线淋巴结超声阴性者出现新的淋巴结转移。因此,有DTC治疗史的妇女,如果妊娠前没有结构(超声是否有可疑癌症结节)或生化(Tg水平是否升高)复发的证据,妊娠不会增加肿瘤复发的风险,妊娠期间无需额外监测[162]。然而,若患者妊娠前存在结构或生化异常,妊娠对甲状腺癌可能是刺激因素,需要监测。


推荐9-9:有DTC治疗史的妇女,如果妊娠前不存在疾病的结构(超声是否有可疑癌症结节)或生化(Tg水平是否升高)异常证据,妊娠期不需要进行超声和Tg监测。若甲状腺癌治疗效果不佳,或已知存在复发或残留病灶,应在妊娠期进行超声和Tg监测(推荐级别A)。


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