老年患者使用免疫治疗PD-1/PD-L1真的疗效差，副作用大吗？

2015年08月，美国前总统卡特被诊断为恶性黑色素瘤。当时已经发生了肝脏、脑部转移，是一位晚期肿瘤患者。患者使用了免疫治疗K药 ，2016年肿瘤完全消失。从此，免疫治疗成了“神药”进入普通大众的视野。那么，老年患者是否合适免疫治疗呢？今天邱医生给大家分析一下。

单药帕博利珠单抗对老年PD-L1阳性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性分析

为了评估帕博利珠单抗单药治疗老年患者（≥75岁）的有效性和安全性，从3项大型，开放标签，随机对照试验（KEYNOTE-010，KEYNOTE-024和KEYNOTE-042）中汇总了合格患者，所有该研究招募了≥18岁的晚期PD-L1阳性NSCLC患者。

KEYNOTE-010允许具有致敏性EGFR突变或ALK易位的患者入组，这些患者在接受美国FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂治疗后病情进展。在KEYNOTE-010中，先前治疗过PD-L1 TPS≥1％的晚期NSCLC患者被随机分配接受每3周一次Q3W 2mg / kg或10mg / kg的派姆单抗或每3周一次多西他赛75mg / m2 Q3W。

 KEYNOTE-024，PD-L1 TPS≥50％的未治疗晚期NSCLC患者随机接受派姆单抗200mg Q3W或研究者从5种铂类化学疗法中选择1种（卡铂-培美曲塞，顺铂-培美曲塞，卡铂-吉西他滨，顺铂-吉西他滨或卡铂-紫杉醇）。

在KEYNOTE-042中，PD-L1 TPS≥1％的未接受局部治疗的初发或转移性NSCLC患者被随机分配接受博利珠单抗 200mg Q3W或研究者选择铂类化疗（卡铂-紫杉醇或卡铂-紫杉醇）。

在所有3项研究中，治疗一直持续到进行35次派姆单抗治疗，记录到疾病进展，并发疾病预防给药，毒性不可接受或退出研究为止。 OS在KEYNOTE-010和KEYNOTE-042中是主要终点，在KEYNOTE-024中是次要终点。在所有3项研究中，安全性都是次要终点。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版对不良事件进行分级。严重AE包括导致死亡，危及生命或导致严重残疾/无能力，住院时间延长或其他重要医疗事件（包括新癌症或药物过量）的任何事件。

上图  根据患者年龄(≥75岁或<75岁)划分帕博利珠单抗或化疗治疗后的总生存率

安全性分析

来自所有3项研究的合并患者群体（PD-L1 TPS≥1％）的安全性分析包括254位老年患者（≥75岁），其中149例接受了帕博利珠单抗和105例接受了化疗，以及2292例年轻患者，其中1323例接受了帕博利珠单抗和969例接受了化疗。在老年患者中，接受帕姆单抗的患者（102例，占68.5％）的治疗相关不良事件发生率低于化疗（99例，占94.3％）。

疲劳是最常见的治疗相关事件接受派姆单抗治疗的老年患者的不良事件（17.4％），其次是食欲不振和瘙痒（分别为12.8％）（。与化学疗法相比，用pembrolizumab治疗与≥3级的治疗相关不良事件较少（24.2％比61.0％）和与治疗相关的严重不良事件较少（16.1％比26.7％）相关。每个治疗组中有16名老年患者发生与治疗相关的不良事件导致停药（pembrolizumab为10.7％，化疗为15.2％）;最常见的原因是肺炎（n = 6）和丙氨酸转氨酶增加（n = 2）。相关的AEs在每个治疗组中导致2位老年患者死亡（派姆单抗的1.3％比化疗的1.9％）。这些趋势与年轻患者相当。

最常见的免疫介导AE和派姆单抗的输注反应为甲状腺功能减退症（老年人为8.7％，较年轻为10.4）。 ％），肺炎（7.4％vs6.8％）和甲状腺功能亢进（5.4％vs5.7％;表2），其中14例老年患者（9.4％）和3或4级免疫介导的AE和输注反应发生接受派姆单抗治疗的90例年轻患者（6.8％）。在使用派姆单抗或化学疗法治疗的老年患者中，没有5级免疫介导的AE和输注反应。在年轻患者中，接受pembrolizumab治疗的4例患者（0.3％）由于肺炎死亡。

 上图 帕博利珠单抗与化疗对比不良事件分析

讨论 

在3种随机研究（KEYNOTE-010，KEYNOTE-024和KEYNOTE-042）中，对年龄≥75岁且接受过初治和先前治疗过的晚期NSCLC并发PD-L1阳性肿瘤的患者进行汇总分析，与化疗相比，派姆单抗改善了OS。pembrolizumab的获益程度随着PD-L1表达水平的升高而增加。该汇总分析代表了PD-L1阳性NSCLC的老年患者（≥75岁），他们能够满足所需的研究入选标准以接受免疫治疗。全球许多国家的随机研究环境。我们的数据表明，与化学疗法相比，老年派姆单抗的OS改善与总体研究人群中观察到的结果一致。在老年患者中，安全性是一项特别重要的考虑因素，因为由于肾功能受损，心脏或其他合并症，器官功能下降和认知功能下降，他们可能会对药物耐受性产生担忧。在我们的汇总分析中，与化疗相比，派姆单抗与与治疗相关的不良事件较少，包括严重度≥3级的不良事件。此外，老年患者相对较少因与治疗相关的AE与化疗相关，停用了pembrolizumab。如预期的那样，鉴于其作用机理，接受pembrolizumab的患者与化疗相比，老年患者的不良事件发生率和类型与总体研究人群相似。

尽管对老年患者普遍存在免疫衰老的感觉，但我们发现没有证据支持这些患者的疗效降低，因为在我们的分析中，与所有化疗相比，pembrolizumab治疗均与OS改善相关，无论年龄。此外，我们对晚期NSCLC老年患者使用pembrolizumab单药的汇总分析与越来越多的证据表明，与标准化疗方案相比，老年患者可以从免疫疗法中获益而不增加毒性。抗PD-（- L）1剂作为晚期或转移性NSCLC的二线治疗药物显示，与多西紫杉醇相比，与年龄≥75岁的患者相比，年龄<65岁的患者亚组中与治疗相关的AE发生率更高（1-2级，88％比49％； 3-4级，47％比23％） 。严重的AEs的发生率，导致停药的AEs和免疫介导的AEs的分布在各个年龄段中相似。

结论

在这项纳入3项大型随机对照试验的PD-L1阳性晚期NSCLC患者的汇总分析中，与≥75岁的患者相比，与化疗相比，pembrolizumab单药治疗可改善OS。此外，年龄更大与pembrolizumab的毒性增加无关。 总的来说，在我们的汇总分析中的3项独立研究中，老年患者的疗效和安全性结果与总体研究人群基本相似。