支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家

支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识（一）

2017-11-20洪建国何庆南儿童呼吸在线

通信作者：洪建国何庆南

申昆玲，邓力，李云珠，李昌崇，刘恩梅，刘传合，向莉，陈强，陈育智，陈志敏，陈爱欢，张皓，何庆南，尚云晓，俞善昌，洪建国，赵德育，徐保平，殷勇，盛锦云，符州，鲍一笑

临床儿科杂志第33卷第4期2015年4月

《儿童呼吸在线》主编申昆玲

支气管舒张剂在儿科临床常用于呼吸道疾病的治疗，但在具体使用时的药物选择、给药方法、药物剂量及疗程等尚存在一定争议。为促进支气管舒张剂在儿科临床实践中的合理化、规范化使用，由《临床儿科杂志》编辑部牵头组织国内儿科专家，根据目前我国儿科临床治疗现状制定《支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识》(简称专家共识)，以作为儿童呼吸道常见疾病支气管舒张剂治疗的推荐方案，供临床医师参考。

一、支气管舒张剂概况

1支气管舒张剂简介

喘息是儿童时期常见的呼吸道症状之一，多由气道炎症引起气道反应性增高，支气管平滑肌痉挛相关的气流受限所致，支气管舒张剂是缓解气道痉挛、改善通气，从而缓解喘息的主要治疗药物。5000多年前中国人就使用麻黄治疗喘息症状，其中的麻黄碱就是天然的肾上腺能受体激动剂。20世纪60年代末速效β2肾上腺素能受体激动剂(简称β2受体激动剂)如沙丁胺醇和特布他林等开始应用于临床，由于此类药物具有对β2受体的高度选择性，既显著提升了缓解支气管痉挛的治疗效果，又明显降低了心血管不良反应发生的风险，已成为治疗喘息性疾病的主要药物。随后抗胆碱能药物如异丙托溴铵，以及长效β2受体激动剂等先后应用于临床，给支气管痉挛的缓解治疗带来了更多的选择。

目前临床使用的支气管舒张剂主要包括β2受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂、茶碱类及其他一些新型支气管舒张剂(如选择性磷酸二酯酶抑制剂、K+通道激活剂、血管活性肠多肽类似物等)。硫酸镁具有舒张支气管平滑肌的作用，也作为附加药物应用于重症哮喘的治疗。目前儿科临床上广泛使用的是β2受体激动剂和胆碱能受体拮抗剂。治疗急性支气管痉挛最有效的药物是以沙丁胺醇、特布他林为代表的速效β2受体激动剂。吸入性速效β2受体激动剂是治疗任何年龄儿童急性喘息发作的首要选择。

2临床常用支气管舒张剂

2.1选择性β2受体激动剂

β2肾上腺素能受体广泛分布于支气管平滑肌、纤毛上皮细胞、杯状细胞、肥大细胞和肺泡上皮Ⅱ型细胞的表面。β2受体激动剂是临床最常用的支气管舒张剂，支气管舒张效应远强于氨茶碱。β2受体激动剂舒张支气管的主要机制：一是通过选择性激活气道平滑肌细胞表面的β2肾上腺素能受体，激活腺苷酸环化酶，提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的浓度，使肌细胞膜电位稳定，胞浆内蛋白激酶A活化，肌浆球蛋白磷酸化，降低细胞内Ca2+浓度，达到松弛气道平滑肌的作用。沙丁胺醇和特布他林对β2受体的选择性均大于β1受体，并曾有文献报道，特布他林对β2受体选择性更强；二是通过肥大细胞膜保护作用，抑制肥大细胞脱颗粒、减少组胺和白三烯等炎症递质释放，从而减轻气道黏膜充血水肿、缓解气道痉挛。有研究显示，特布他林的肥大细胞膜稳定作用大于沙丁胺醇；长效β2受体激动剂的肥大细胞膜稳定作用更为明显。

根据作用起效时间的不同和作用持续时间的不同，β2受体激动剂有速效与缓效，短效与长效之分；短效一般为速效，但长效不一定缓效。

2.1.1短效β2受体激动剂

短效β2受体激动剂(short-actingbeta2-agonist，SABA)的药物共同特点是起效迅速、维持时间短，代表药物为沙丁胺醇和特布他林，与吸入型糖皮质激素(inhaledcorticosteroid，ICS)具有协同作用，是治疗急性喘息的主要药物。沙丁胺醇以吸入给药方式为主，吸入后迅速起效，作用维持时间较短。吸入后5~10min起效，作用最强时间在1~1.5h，作用维持时间为3~4h；口服15~30min起效，作用维持时间为3~4h。特布他林以吸入给药方式为主，吸入后迅速起效，作用维持时间相对较长。吸入后5~15min起效，作用最强时间约在1h，作用持续时间为4~6h；口服30~60min起效，作用维持6h以上。

短效β2受体激动剂按需间歇使用，不宜长期、单药使用。

2.1.2长效β2受体激动剂

长效β2受体激动剂(long-actingbeta2-agonist，LABA)的药物共同特点是作用维持时间长，具有舒张支气管和协同抗炎的作用。此类药物在慢性持续性哮喘治疗中的地位已得到认可，特别是LABA与ICS联合治疗持续性哮喘已列入各类哮喘诊治指南。常用药物有，①福莫特罗属于速效和长效β2受体激动剂。主要特点是起效迅速，作用持续时间长，支气管舒张效应呈剂量依赖性，吸入福莫特罗后支气管舒张效应是沙丁胺醇的10倍以上。吸入后约2min起效，2h达效应高峰，作用维持时间为12h左右，是目前惟一的速效、长效选择性β2受体激动剂。适用于学龄儿童急性和持续性哮喘的治疗及运动性哮喘的预防，可重复给药。目前临床上使用的福莫特罗和ICS的联合制剂为布地奈德/福莫特罗和倍氯米松/福莫特罗，鉴于福莫特罗的速效支气管舒张作用，可根据症状短期内按需使用ICS/福莫特罗联合制剂。②沙美特罗属于长效β2受体激动剂，主要特点是起效缓慢，作用持续时间长，吸入后约15~30min起效，维持时间约12h。沙美特罗是沙丁胺醇的衍生物，作用强度在一定范围内呈剂量依赖关系；最大有效剂量为50μg/次，每日2次，增加剂量并不能提高疗效，而可能增加药物不良反应。沙美特罗和ICS的联合制剂为氟替卡松/沙美特罗，主要用于学龄期儿童持续哮喘的控制治疗和运动性哮喘的预防。由于该药起效慢，不作为哮喘急性发作的缓解治疗药物。

2.1.3使用注意事项

虽然目前临床所用β2受体激动剂具有较强的受体选择性，但是过量或不恰当使用可能导致严重不良反应。使用时应注意避免不同剂型β2受体激动剂的联合使用，并且在持续高剂量吸入治疗时，需监测心电图和血清钾离子浓度。

2.2抗胆碱能药物

M受体是毒蕈碱型受体的简称，广泛存在于迷走神经节后纤维支配的效应器细胞上。当乙酰胆碱与M受体结合后，可产生一系列迷走神经末梢兴奋效应，如心脏抑制，支气管平滑肌、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌收缩，以及腺体分泌增加等反应。呼吸道内M受体主要有三种亚型，①M1受体分布于气道内的胆碱能神经节，M1受体激动引起迷走神经兴奋和胆碱能反射，引起支气管收缩反应；②M2受体主要分布于胆碱能神经节后纤维及交感神经末梢，M2受体具有反馈性抑制胆碱能神经释放乙酰胆碱的作用；③M3受体主要分布于气道平滑肌黏膜下腺体、杯状细胞、血管内皮细胞和气道上皮细胞，M3受体激动时引起气道平滑肌收缩和腺体分泌。抗胆碱能药物的支气管舒张作用弱于β2受体激动剂，对中央气道的作用强于对周围气道的作用。
异丙托溴铵是儿科临床常用的抗胆碱能药物，为短效抗胆碱能药物(short-actingmuscarinicantagonist，SAMA)，经吸入途径给药。该药为非选择性M受体阻滞剂，起效时间较SABA慢。异丙托溴铵吸入后约15~30min起效，支气管舒张效应达峰时间为60~90min，维持时间约4~6h。临床上一般不单一使用SAMA治疗儿童急性喘息，多与SABA联合雾化吸入，常用于中重度急性喘息发作时的治疗。

2.3茶碱类药物

茶碱类(甲基黄嘌呤类)药物通过抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内cAMP浓度，拮抗腺苷受体，降低细胞内Ca2+浓度，抑制肥大细胞释放炎症递质等机制，从而兼具舒张支气管、抗炎和免疫调节的作用。

2.3.1茶碱缓释剂茶碱缓释剂具有作用维持时间长(12~24h)的特点。从理论上讲，茶碱缓释剂联合ICS吸入治疗可作为哮喘控制治疗的备选方案之一。但是，目前国内市场尚缺乏可按儿童体质量拆分，适用于儿童哮喘控制的茶碱缓释剂。

2.3.2短效茶碱短效茶碱可作为缓解药物用于哮喘急性发作的治疗。临床使用较多的为氨茶碱或多索茶碱，有口服和静脉两种制剂。目前认为，茶碱松弛支气管平滑肌的血药浓度低限为10μg/ml，10~20μg/ml为最有效浓度范围，而>20μg/ml时可引起茶碱毒性反应，>40μg/ml时可能导致死亡。因此，临床应用茶碱类药物治疗哮喘时应进行茶碱血药浓度监测并个体化给药。2014年GINA已不推荐茶碱类制剂用于儿童哮喘的缓解治疗]。由于价格低廉，在安全剂量范围内，茶碱类药物目前仍是我国治疗哮喘的选择药物之一。

2.4肾上腺素

肾上腺素同时具有较强的α及β受体激动作用，但是其对β受体的特异性选择效应弱于β2受体激动剂，不推荐用于儿童哮喘的缓解治疗。由于肾上腺素具有α受体兴奋作用，可使支气管黏膜的血管收缩，减轻黏膜肿胀和降低黏液的分泌，在治疗毛细支气管炎时，通过吸入给药，可能有利于临床症状的改善。

2.5硫酸镁

硫酸镁主要作为对常规支气管舒张剂治疗效应不佳的重症哮喘急性发作时的附加治疗，可以通过静脉和吸入两种方式给药。镁通过阻断呼吸道平滑肌细胞的钙离子通道而缓解支气管痉挛，同时可以抑制乙酰胆碱释放至轴突末端来抑制肌纤维的收缩，从而促进支气管舒张效应。镁减少活性氧的产生，稳定T细胞和抑制肥大细胞脱颗粒，减少炎症递质包括组胺、血栓烷和白三烯的释放。而且镁可以刺激一氧化氮(NO)和前列环素的合成，两者共同产生血管平滑肌舒张作用，从而减轻哮喘的严重度。

具体用法为：①硫酸镁25~40mg/(kg·d)(最大2g)，缓慢静脉滴注；②硫酸镁等渗液150mg/次，吸入给药，第1小时内连用3次，仅用于≥2岁儿童危重哮喘发作的附加治疗。

3给药途径

目前对于儿童呼吸道疾病治疗的常用给药方法有吸入、口服、静脉、透皮等，其中吸入治疗是局部气道用药，作用直接高效、起效迅速、药物负荷小、不良反应少，为安全有效的主要治疗方法。

3.1吸入给药

吸入给药是急性喘息儿童首选给药方法。吸入治疗可以选择雾化液或压力定量气雾剂(pressurizedmetered-doseinhaler，pMDI)、干粉吸入剂(drypowderinhalers，DPI)等药物。研究表明，在急性喘息治疗中，雾化吸入治疗对患儿主动配合程度的要求低、药物微粒在气道的分布更佳，比气雾剂疗效更好。

目前主要的雾化吸入装置有小容量射流雾化器(smallvolumenebulizer，SVN)、滤网式(mesh)雾化器和超声雾化器(ultrasonicnebulizer，USN)三种，三者各有优缺点，其中SVN在临床中最常用，普通USN不适用于儿童急性喘息的治疗。急性喘息患者雾化吸入支气管舒张剂治疗，可采用氧气驱动进行雾化，既可以提高疗效，又能保证氧供，氧流量应该达到6~8L/min。第1小时可每20min吸入1次，连用3次，以后根据病情每1~4h可重复吸入。pMDI加储雾罐吸入支气管舒张剂的方法也可以缓解急性喘息症状。如使用沙丁胺醇气雾剂通过储雾罐单次喷吸，连续喷吸2~6喷，第1小时可每20min1次，连用3次，以后根据病情每1~4h可重复使用，临床疗效与雾化吸入治疗相似。有报道pMDI加储雾罐吸入6喷沙丁胺醇的疗效相当于雾化吸入2.5mg沙丁胺醇溶液。
DPI不推荐用于学龄前儿童急性喘息的缓解治疗。

3.2非吸入给药

对于轻中度喘息患儿，特别是夜间喘息者，可选用β2受体激动剂的口服药物或透皮贴剂，但应注意药物剂量和用药间隔时间。

透皮贴剂给药的药物经皮肤吸收，全身不良反应小，且每天只需贴敷1次，效果可维持24h，可用于轻中度喘息患者，如妥洛特罗贴片。

部分重症喘息或无法使用吸入治疗者，可能需要静脉使用β2受体激动剂。静脉应用β2受体激动剂时容易出现心律失常和低钾血症等严重不良反应，要严格掌握指证及剂量，并作必要的心电图、血气及电解质等监护。

由于氨茶碱的“治疗窗”较窄，不良反应较多，静脉用氨茶碱