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基本信息

科室：呼吸内科
别名：类肉瘤病 sarcoid Schaumann良性淋巴肉芽肿病
症状：弥漫性甲状腺肿咳嗽乏力
发病部位：暂无
多发人群： 40岁以下多见，发病高峰在20～29岁
相关疾病：免疫机制疾病

结节病(sarcoidosis)是一种病因未明的多系统肉芽肿性疾病。临床上以双侧肺门淋巴结肿大、肺浸润及皮肤、眼睛损害为主要表现，肉芽肿结节可侵犯全身各器官。常见于青壮年，临床上90%以上有肺的改变，以双肺门淋巴结肿大、肺浸润、眼及皮肤损害为特征。肝、脾、淋巴结、唾液腺、心脏、神经系统、肌肉、骨骼和其他器官亦可受累。当具有典型的临床和X线表现，同时组织学上具有非干酪上皮样细胞肉芽肿即可做出诊断，但应除外其他肉芽肿性疾病。该病的免疫学特征为皮肤迟缓样过敏反应受到抑制及Ⅰ型辅助T细胞(TH1)免疫反应增强，同时可见循环免疫复合物及B细胞反应增高。
结节病由英国医生Hutchison于18...[详细]

病因

结节病的病因至今未明，可能是一种与感染因素、免疫因素、同时也与遗传因素相关联的自身免疫系统疾病。免疫病理学假说认为，结节病是在某些未知抗原的作用下，主要由巨噬细胞启动结节病的细胞免疫应答；巨噬细胞释放多种因子，如IL-1，导致T辅助细胞积聚和增生；T辅助细胞分泌细胞因子，趋化并聚集其他炎症细胞。此外，受到刺激后的B淋巴细胞产生免疫球蛋白增加，成纤维细胞也开始增生。上述免疫学变化相互作用导致炎症细胞在受累器官增生形成肉芽肿。

发病机制

细胞免疫功能低下是结节病的重要免疫学特征，表现为外周血淋巴细胞减少，对多种迟发性皮肤试验反应减弱或消失，对结节病患者支气管肺泡灌洗液(BALF)的研究发现，BALF中巨噬细胞和淋巴细胞绝对数均明显增加，但巨噬细胞所占的比例下降而淋巴细胞比例上升，表明病发部位T细胞功能明显增强，与外周血T淋巴细胞下降形成对比，两者呈分离现象。对BALF中T细胞亚群进一步分析发现活动期结节病患者T辅助诱导细胞(CD4)明显增多，而T抑制性细胞毒细胞(CD8)则低于正常。使CD4/CD8比值明显升高。
结节病性肉芽肿由上皮样细胞、巨噬细胞和某些效应细胞组成。其机制是在外来抗原的作用下，肺泡内的T细胞和巨噬细胞被激活，释放一系列淋巴因子，其中包括T细胞产生的白介素-2(IL-2)、单核细胞趋化因子(MCF)、单核细胞移行抑制因子(MIF)和巨噬细胞产生的白介素-l(IL-1)。IL-1可促使T淋巴细胞向病变活动部位移行，并促使其增生和分裂，形成了结节病早期以T细胞、单核细胞和肺泡巨噬细胞等炎性细胞或免疫效应细胞浸润为主的肺泡炎，IL-1还可使T细胞表面的IL-2受体暴露，并促使T细胞释放IL-2，IL-2则刺激B细胞，以多克隆的形式产生免疫球蛋白，临床上可见高γ球蛋白血症，当病变继续进展，肺泡炎的细胞成分则不断减少，上皮样细胞逐渐增多，并在其分泌的肉芽肿刺激因子的作用下逐渐形成典型的非干酪性肉芽肿。在结节病后期，巨噬细胞释放的纤维结合蛋白吸收大量的纤维母细胞，与此同时，周围的炎症和免疫效应细胞进一步减少以致消失，最后导致广泛的纤维化。
组织病理，结节病的早期病理表现主要是T淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞在肺泡内浸润导致的肺泡炎；随着病变进展，肺泡炎的细胞成分不断减少，而巨噬细胞衍生而成的上皮样细胞逐渐增多并占优势，在合成和分泌肉芽肿激发因子的作用下，逐渐形成典型的非干酪样结节病肉芽肿；病变后期，肺泡巨噬细胞释放的连接素能吸引大量成纤维细胞，并使其和细胞外基质黏附，加之巨噬细胞所分泌的成纤维细胞生长因子促使成纤维细胞增生，导致肺广泛的纤维化。急性结节病关节炎和腱鞘炎的患者关节滑膜及腱鞘活检病理显示为非干酪性肉芽肿样改变，并有T淋巴细胞浸润；慢性结节病关节炎的关节滑膜成广泛性增生，结节病关节炎的关节积液为炎性渗出液；结节病关节周围炎患者滑膜组织正常。[收起] 细胞免疫功能低下是结节病的重要免疫学特征，表现为外周血淋巴细胞减少，对多种迟发性皮肤试验反应减弱或消失，对结节病患者支气管肺泡灌洗液(BALF)的研究发现，BALF中巨噬细胞和淋巴细胞绝对数均明显增加，但巨噬细胞所占的比例下降而淋巴细胞比例上升，表明病发部位T细胞功能明显增强，与外周血T淋巴细胞下降形成对比，两者呈分离现象。对BALF中T细胞亚群进一步分析发现活动期结节病患者T辅助诱导细胞(CD4)明显增多，而T抑制性细胞毒细胞(CD8)则低于正常。使CD4/CD8比值明显升高。
结节病性肉芽肿由上皮样细胞、巨噬细胞和某些效应细胞组成。其机制是在外来抗原的作用下，肺泡内的T细胞和巨噬...[详细]

临床表现

1.皮肤肉样瘤病发病年龄平均40岁左右，2/3的患者为女性。皮损形态各式各样，可呈丘疹、结节、斑块、皮下结节、瘢痕性，红皮病性、溃疡性、疣状，鱼鳞病样、色素减退性和秃发性等。皮损通常多发，性质坚实而有弹性，可向真皮扩展，其上表皮可轻度变薄，毛细血管扩张和被覆鳞屑，可呈暗红、紫红、褐色和黄色不等。通常无自觉症状。可有以下类型：
(1)丘疹性肉样瘤病(Papular sarcoidosis)：呈泛发性，多数针头至豌豆大丘疹，有时呈苔藓化，中央有凹窝，分布于面部、眼睑、颈部和肩部。
(2)冻疮样狼疮(Lupus pernio)：呈紫红色斑块，表面光滑有光泽，好发于耳、前额、鼻及指趾等肢端部位。常伴发手指部骨肉芽肿(穿凿性囊肿)。
(3)Hutchinson斑块(Hutchinson’s plaques)：呈扁平略高起，大而分叶状的结节性斑块，常对称发生于面颊、鼻部和臂部。
(4)银屑病样肉芽瘤病(Psoriasiform sarcoidosis)：呈界限清楚的斑块。表面有银屑病样鳞屑，常见于躯干及四肢。
(5)皮下肉样瘤病(Subcutaneons sarcoidosis)：约5%的患者发生此型肉样瘤病。皮损为1～3cm大小的深在性结节，好发于躯干、四肢，颜面罕见，常与其上的皮肤粘连，皮肤表面呈紫红色。只有活检才能与深在性红斑狼疮鉴别。
(6)瘢痕性肉样瘤病(Sarcoidosis in scars)：肉样瘤损害可发生于由各种损伤形成的搬痕上。
(7)黏膜肉样瘤病(Mucosal sarcoidosis)：口腔损害呈针头大丘疹，成群并融合成扁平斑块。常见于硬腭，亦见于悬雍垂、扁桃体弓和睑结膜。
(8)结节性红斑性肉样瘤病(Erythema nodosum in sarcoidosis)：可表现为发热，多发性关节疼，眼色素层炎，双侧肺门淋巴结病，疲劳和结节性红斑称lofgren综合征。结节性红斑可能为肉样瘤的一种血管反应，临床和组织病理均与结节性红斑同。
(9)其他皮肤损害尚可见甲下钙沉着，痒疹和多形红斑，瘢痕性秃发，眼睑肿胀，甲营养不良等。
2.系统性肉样瘤病肺改变为肉样瘤的常见表现，多为双侧性，呈大而致密的阴影，向外放射状扩展。肺下叶呈网状，并可发展为慢性肺纤维化，为本病的常见死因。肺门淋巴结常肿大。淋巴结特别是纵隔和肺门淋巴结以及全身性淋巴结或颈、腋部淋巴结病，可为肉样瘤病的初发症状。骨损害常见，手足特别是远端指(趾)骨放射线所见为较特征性损害，表现为圆形穿凿性斑，是由上皮样细胞团构成的囊肿。眼损害见于25%～30%的患者，最常见的损害为肉芽肿性色素层炎。
泪腺可见单侧或双侧无痛性结节，可伴颌下腺、涎腺、颈淋巴结增大或腮腺受侵(Mikulicy综合征)。虹膜可见无痛性结节。亦可见视网膜，脉络膜、巩膜和视神经损害。肝损害发生于20%的肉样瘤患者，表现为肝结节，肝大伴血清碱性磷酸酶显著升高，胆汁性肝硬化和高胆固醇血症，门脉高压症伴食管静脉曲张。肾脏受累可引起肾功能损伤，可致高血钙及肾结石。其他系统性损害如原发性心肌肉样瘤病，脾功能亢进，肌肉肉样瘤性肉样肿，游走性关节炎，以及周围及中枢神经系统受累等。[收起] 1.皮肤肉样瘤病发病年龄平均40岁左右，2/3的患者为女性。皮损形态各式各样，可呈丘疹、结节、斑块、皮下结节、瘢痕性，红皮病性、溃疡性、疣状，鱼鳞病样、色素减退性和秃发性等。皮损通常多发，性质坚实而有弹性，可向真皮扩展，其上表皮可轻度变薄，毛细血管扩张和被覆鳞屑，可呈暗红、紫红、褐色和黄色不等。通常无自觉症状。可有以下类型：
(1)丘疹性肉样瘤病(Papular sarcoidosis)：呈泛发性，多数针头至豌豆大丘疹，有时呈苔藓化，中央有凹窝，分布于面部、眼睑、颈部和肩部。
(2)冻疮样狼疮(Lupus pernio)：呈紫红色斑块，表面光滑有光泽，好发于耳、前额、鼻...[详细]

并发症

结节病合并胸膜病变并不少见，特别指出，肾脏和肝脏损害或心脏异常，可能是由于常见的合并症，而不是结节病本身引起的。眼结节病晚期可并发白内障及继发性青光眼。鉴于我国结核病发病率较高，因长期使用激素治疗未用抗结核药物，并发结核病。

实验室检查

血常规多无异常，但偶有贫血。活动期血象变化多为周围血淋巴细胞中度减少。嗜酸性粒细胞可暂时性增高。偶见血小板减少及紫癜。血沉可加快；有2%～10%合并高钙血症和高尿钙症。免疫球蛋白浓度一般增多，IgM、IgA和IgG升高，黑人多于白人。C-反应蛋白少数病例可增高。病变侵及骨骼和肝脏时，碱性磷酸酶可升高。

其他辅助检查

胸部体检通常正常(但X线可能存在广泛异常)。除了Lofgren’s综合征之外，通常无发热。其他阳性体征多与特殊器官系统的肉芽肿或纤维化有关。如皮下结节或肌肉结节。裂隙灯检查可能发现眼部病变。触诊可及淋巴结中度增大和肝脾肿大。趾指变形提示骨骼病变，慢性病例可表现出指(趾)甲缺乏营养。此外，还可能存在急性关节炎体征。
1.普通透视检查和胸部的CT检查胸片是发现胸内结节病的主要手段，主要表现在以下几个方面：
(1)胸内淋巴结肿大：包括肺门、纵隔淋巴结肿大。肺门淋巴结肿大以两侧对称性为特征，占90%～95%，仅一侧肺门淋巴结肿大者只占1%～3%。右侧肺门肿大一般较左侧明显。多组淋巴结肿大是其特点。增大的各组淋巴结则可以大小接近，也可以某组淋巴结增大更为突出。肿大的淋巴结境界清晰，密度均匀，呈圆形或马铃薯形。纵隔淋巴结肿大在后前位片上，表现为一侧或双侧纵隔阴影增宽，约有半数病例伴有右上气管旁淋巴结肿大。最常侵犯的淋巴结为双侧肺门、右上纵隔和主动脉窗淋巴结。
(2)肺实质改变：可以有多种形态：
①间质性改变：最为常见，病变轻微时表现为肺纹理增粗，有时出现粗乱的索条影。有时交织成网。
②肺泡型改变：表现为边缘不清的片、絮状阴影，呈节段分布。
③粟粒样改变：呈双肺散在粟粒状阴影，边缘清楚，直径约1mm。
④肺内肉芽肿性病变：表现为肺内多发性大结节，不超过叶间裂。此种变化极为少见。
⑤纤维瘢痕病变：双肺毛玻璃状阴影、网状影、结节状影，并可夹杂境界不清的浸润性阴影，是结节病的晚期表现，可并发肺大疱、空洞、囊状支气管扩张、气胸，最后发展为肺动脉高压和肺心病。
(3)胸膜病变：过去认为结节病一般很少侵犯胸膜，出现胸腔积液者少于1%；现证实结节病合并胸膜病变并不少见，近年来的统计有积液者可达10%，但一般不引起大量胸腔积液。
目前国际上将胸内结节病按X线表现分为五期：0期：肺部X线检查正常。常表现为肺外结节病，见于5%～10%的病例；I期：双侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，而无肺浸润，约见于40%的病例；Ⅱ期：双侧肺门淋巴结肿大同时有肺野病变，见于30%～50%的病人；Ⅲ期：肺部弥漫性病变，不伴淋巴结肿大，见于15%的病人；Ⅳ期：广泛的肺纤维化、肺大疱、肺囊肿，预后很差。本病开始以肺泡内病变为多见。肺野病变、纤维化病变为进展时期的特征。
2.活组织检查是确诊结节病的重要手段。若临床表现、胸部X线检查符合结节病，组织学上证明有非干酪性上皮样细胞肉芽肿形成或Kveim-Siltzbach皮肤试验阳性，诊断即可确定。可供活组织检查的组织有浅表淋巴结、纵隔淋巴结、肿大的腮腺、鼻黏膜病变、皮下结节、眼结合膜和肺组织等。
3.Kveim-Siltzbach皮肤试验 Kveim-Siltzbach抗原系取确诊的结节病患者的肺或淋巴结组织制成1∶10生理盐水混悬液。在受试者前臂皮内注射0.1～0.2ml，注射后1周即可出现反应，4～6周达到高峰，局部呈红色丘疹，逐渐增大到3～8mm，此时切除皮肤上的丘疹作活检，可见典型结节病的肉芽肿性病变。此试验的阳性率随取材的脏器及抗原的性质不同而异。实验不够精确，且本材料来源必须排除HBSAg感染和HIV感染，故所需抗原不易得到，因此已经很少应用。
4.支气管肺泡灌洗正常人BALF中淋巴细胞数不应超过10%，结节病时可增至33%，甚至高达60%。一般认为，BALF中淋巴细胞数增多，＞20.5%对活动性结节病的诊断有一定意义，其敏感性为69.1%，但特异性较差，为56.3%。BALF中增多的淋巴细胞主要为T淋巴细胞，T辅助性淋巴细胞(CD4+)的百分比明显增高，而T抑制性淋巴细胞(CD8+)的百分比则下降或无变化，CD4+/CD8+比值增高是活动期结节病的表现。正常人BALF中CD4+/CD8+比值为(1.5～1.8)∶1，结节病活动期CD4+/CD8+比值可达正常的5～10倍。而外周血中CD4+/CD8+比值(1∶2)与BALF中CD4+/CD8+比值呈高度分离现象。
5.皮内试验首次以1∶2000旧结素0.1ml作皮内试验，如阴性，再用1∶100旧结素0.1ml作皮试，如仍阴性，有助于结节病的诊断。
6.放射性核素肺扫描枸橼酸盐67Ga注入人体后可以被正常或异常的细胞组织所吸收。由于炎症区血流增加，血管溢漏，并因67Ga与炎症细胞和蛋白结合，故67Ga多聚集于病变区。典型的结节病的67Ga放射性核素征象头面部为“熊猫征(panda sign)”，即头面部的两侧泪腺、鼻黏膜、两侧腮腺均有放射性核素浓聚，看上去似熊猫的面部外观；双侧肺门和纵隔淋巴结处也有放射性核素的浓聚，与增大的淋巴结一致，称为“lambda sign”，因为其外观看起来似一个倒置的“Y”，或阿拉伯字母“λ”。panda sign和lambda sign除了见于结节病以外，很少见于其他疾病，因此可以协助诊断。67Ga虽是反映肺部结节病活动性较为灵敏的检查，但由于肺的其他肉芽肿性疾病，如铍肺或肺炎、肺肿瘤等疾病时，67Ga放射性核素扫描也可呈阳性反应，因此不能单独用于结节病的诊断。
7.血清血管紧张素I转化酶(sACE)活性 ACE主要存在于肺泡巨噬细胞和类上皮细胞的表面。有人认为，sACE活性增高与全身的肉芽肿负荷有关。根据我国对875例结节病患者的测定结果，sACE的平均值为37.5±7.6U/ml，＞37.5±2S(标准差)为异常。活动期病人有60%～81%sACE增高，晚期水平正常。sACE活性随病情的变化而改变，病情缓解时，sACE活性逐渐下降直至恢复正常。病情复发时，sACE活性再度增高。因此sACE活性的测定对活动期结节病的判断和观察病情演变有一定意义。但因有一定比例的假阳性和假阴性，所以sACE测定对结节病的活动性的判断价值有限。[收起] 胸部体检通常正常(但X线可能存在广泛异常)。除了Lofgren’s综合征之外，通常无发热。其他阳性体征多与特殊器官系统的肉芽肿或纤维化有关。如皮下结节或肌肉结节。裂隙灯检查可能发现眼部病变。触诊可及淋巴结中度增大和肝脾肿大。趾指变形提示骨骼病变，慢性病例可表现出指(趾)甲缺乏营养。此外，还可能存在急性关节炎体征。
1.普通透视检查和胸部的CT检查胸片是发现胸内结节病的主要手段，主要表现在以下几个方面：
(1)胸内淋巴结肿大：包括肺门、纵隔淋巴结肿大。肺门淋巴结肿大以两侧对称性为特征，占90%～95%，仅一侧肺门淋巴结肿大者只占1%～3%。右侧肺门肿大一般较左侧明显。多组...[详细]

诊断

1.诊断标准与依据
结节病的诊断主要依据临床表现、病理学证据并排除其他肉芽肿疾病后方可诊断。1993年中华医学会呼吸病学会结节病学组对结节病的临床及病理诊断进行了第3次修订，诊断标准如下。
(1)临床诊断标准： ①胸片显示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大(偶见单侧肺门淋巴结肿大)，伴或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影。必要时参考胸部CT进行分期。②组织活检证实或符合结节病(注：取材部位可为肿大的浅表淋巴结、肿大的纵隔淋巴结、支气管内膜的结节、前斜角肌脂肪垫淋巴结及肝脏穿刺或肺活检等)。③Kveim试验阳性反应。④血清血管紧张素转换酶(SACE)活性升高(接受激素治疗或无活动性的结节病患者可在正常范围)。⑤5TU PPD-S试验或5TU结核菌素试验为阴性或弱阳性反应。⑥高血钙、高尿钙症，碱性磷酸酶增高，血浆免疫球蛋白增高，支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及其亚群的检查结果等可作为诊断结节病活动性的参考。有条件时可作。67Ga核素注射后，应用SPECT显像或照像，以了解病变侵犯的程度和范围。
具有①、②或①、③条者可诊断为结节病。第④、⑤、⑥条为重要的参考指标。注意综合判断、动态观察。
(2)病理诊断标准：结节病的病理变化缺乏特异性，因而病理诊断必须结合临床。以下特点支持结节病病理诊断。①病变主要为上皮样细胞组成的肉芽肿性结节，结节体积较小，大小形态比较一致，边缘清楚。②结节内无干酪样坏死，偶见结节中央有小灶性纤维素样坏死。③结节内常有多核巨细胞以及少量散在的淋巴细胞。周围有较多淋巴细胞浸润，后期为纤维组织包绕，结节多时可彼此融合，但通常仍保留原有结节轮廓。④巨细胞内出现包涵物舒曼(Schaumann)小体，双折光结晶星状体的概率较结核结节为多，尤其是较多舒曼小体，或偏光显微镜下见较多双折光结节时，提示结节病。⑤镀银染色可见结节内及结节周围有大量网状纤维增生。⑥特殊染色未见结核菌(油镜多视野检查)或真菌等病原微生物。⑦结节内可偶见薄壁小血管。
(3)结节病的诊断用语：
根据病理组织学特点，结合临床资料可考虑以下3种情况的诊断用语。
①诊断为结节病：病理所见典型，临床特征也典型。
②不除外结节病：为肉芽肿性病变，病理特征不典型，临床表现典型或不典型。
③局部性结节病样反应：组织学上基本符合结节病，但同时存在其他已明确的疾病，如恶性肿瘤等。
结节病是一种病因及发病机制均不清楚的肉芽肿性疾病。临床表现依据受累的器官不同而表现各异。诊断的重点在于排除其他疾病。胸片、血清ACE水平及活组织检查是诊断结节病的主要手段。67Ga核素扫描对早期发现病变范围、部位有帮助。
2.诊断评析结节病患者中，90%以上有胸片改变，因此胸片是发现结节病的主要途径。但普通平片敏感性较低，正确率仅50%，CT扫描及高分辨CT对细支气管、间质纤维化诊断率较高，可更敏感、精确地反应病变程度、范围，三者联合应用可提高胸内[收起] 1.诊断标准与依据
结节病的诊断主要依据临床表现、病理学证据并排除其他肉芽肿疾病后方可诊断。1993年中华医学会呼吸病学会结节病学组对结节病的临床及病理诊断进行了第3次修订，诊断标准如下。
(1)临床诊断标准： ①胸片显示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大(偶见单侧肺门淋巴结肿大)，伴或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影。必要时参考胸部CT进行分期。②组织活检证实或符合结节病(注：取材部位可为肿大的浅表淋巴结、肿大的纵隔淋巴结、支气管内膜的结节、前斜角肌脂肪垫淋巴结及肝脏穿刺或肺活检等)。③Kveim试验阳性反应。④血清血管紧张素转换酶(SACE)活性升高(接受激素治疗或无活动性...[详细]

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