原创 声带白斑病因的研究
2017年03月14日 【健康号】 吴海涛     阅读 16882

声带白斑病因的研究

陈敏 吴海涛

(复旦大学附属眼耳鼻喉医院,上海)

【摘要】声带白斑被认为是喉鳞状细胞癌前病变之一,术后容易复发,并且存在癌变的可能,了解声带白斑的病因研究进展,针对病因进行尽早防治,对于声带白斑和喉癌的诊断及治疗具有重大意义。

【关键词】声带白斑,病因,癌前病变。

    喉癌是头颈部常见的恶性肿瘤,主要的病理类型为鳞状细胞癌。声带白斑又称喉白斑,指声带粘膜表面呈白色斑块状隆起、也可呈白色脚状突样病变[1],是由于声带粘膜上皮生长异常或成熟异常及过分角化引起的喉炎症改变。其病理类型差异较大,包括炎性或单纯鳞状上皮增生(角化、过度角化、角化不全)和异型增生(轻度、中度、重度)。喉粘膜上皮的过度角化具有一定的恶变倾向[2],在临床上常声带白斑也被称为喉鳞状细胞癌的癌前病变。目前认为病变程度和不典型增生程度是声带白斑复发和癌变的危险因素[3]。临床常见症状为声嘶,治疗方式为保守治疗和显微喉镜下切除有白斑的声带粘膜。

    声带白斑多见于40岁以上的男性,其发病可能与吸烟、嗜酒、胃咽反流等局部因素及维生素A缺乏等全身因素有关。但其病因尚不明确,现就声带白斑的病因研究进展作以下综述。

1.物理因素

    声带白斑的发生与长期用声有关[4],声带发声损伤引起的微血管损伤,可能造成大分子免疫复合物沉积在受损的微血管,从而引起继发炎性改变[5],这可能与声带白斑和声带小结的形成有关,但是有的患者有声带小结却并不伴有白斑,因此用声不当与白斑的关系需要进一步明确。

2.化学因素

    最近有研究表明吸烟在喉部慢性疾病发病中作为了一种独立影响因素存在[6],除了吸烟、嗜酒,近些年有很多关于反流与声带白斑相关性的研究。Beltsis等通过24小时pH监测声带损伤切除者的胃食管反流和咽喉反流情况进行检测。结果与一般胃食管反流患者相比,咽喉反流在声带损伤患者中更普遍存在[7],胃食管反流与咽喉反流常同时存在。Kelly等发现长期暴露于胃蛋白酶作用下的下咽部鳞状细胞的细胞迁移与集落形成能力高于对照组,提示长期胃蛋白酶的作用促进了气道上皮癌变与转移[8],说明了胃食管反流引起了胃蛋白酶在咽喉部的致癌作用。

但李湘平等通过对19例声带癌及17例声带白斑拟行手术治疗的患者,术前进行吸烟饮酒等生活史采集,24小时多通道腔内阻抗-PH监测,与16例健康成人对照比较。结果发现声带癌和声带白斑患者发生咽喉反流、胃食管反流与吸烟史、饮酒史均未发现相关关系。虽然反流阳性率较高,但反流与声带白斑的相关性缺少统计学支持,应重视反流内容物非酸反流对声带粘膜的损伤[9]。

长期胃咽反流的刺激可能在声带白斑的形成中起到一定的作用,但是否是白斑及喉癌的独立危险因素还存在争议。

3.生物因素

    相关研究的流行病学数据和结果表明人乳头状瘤病毒可能是上呼吸道肿瘤的危险因子之一。同样在喉癌的癌前病变中也起到了一定作用,在16例声带白斑中有6例检测到有HPV 的DNA存在[10]。Waters等人通过对15例声带白斑患者进行组织活检,结果1例为HPV阳性,14例为阴性,所有患者在之后的随访中均未发生恶变,所以认为人乳头状瘤病毒在非进展性、高分化的喉部病变中可能并不起作用[11]。但最近有研究认为HPV感染与喉鳞状细胞癌和癌前病变有关,但危险因素与亚型分布没有显著相关性[12]。尽管HPV是否与声带白斑的发生有关,目前还不能确定,但HPV的检测对于临床诊断喉癌和癌前病变还是具有有重要意义的。

有关于喉癌患者喉粘膜微生物研究表明幽门螺杆菌(HP)定植于喉粘膜,喉部可能作为其传播中的感染微环境之一,推测HP的感染可能是喉癌的危险因素[13]。那么,声带白斑的发生是否也与HP的感染有关,尚需要研究证明。还有EB病毒感染与鼻咽癌的高度相关,未查到EB病毒与白斑的相关记录,但是与EB病毒感染相关的疾病有传染性单核细胞增多症、慢性活动性EB病毒感染、噬血细胞综合征、鼻咽癌、淋巴瘤及X连锁淋巴组织增生性疾病等疾病患者的免疫功能有不同的改变,与感染EB病毒引起的免疫系统紊乱有密切关系[14]。那么声带白斑的发生可能也是由于免疫功能的改变造成的,其是否也与EB病毒感染有关需要进一步研究。有研究直接检测慢性喉炎患者组织中的细菌,提示慢性喉炎与细菌细胞膜有关[15]。细菌细胞膜是否也与声带白斑的形成有关?因此声带白斑与微生物感染的关系还值得进一步的研究。

4.炎症因子

4.1 成纤维细胞在组织损伤后的修复过程中起着关键的作用,在调节细菌感染引起的炎症反应中,能表达一些炎症介质。King等人将来自息肉、瘢痕和正常组织的声带成纤维细胞(VFF)与CD14 +单核细胞共同培养7天,再加入脂多糖(LPS),收集培养上清液,ELISA检测TNF-α,IL-6,IL-8,IL-10,IL-1,IL-12,MCP-1的浓度。24小时后在脂多糖作用下,与VFF共同培养的巨噬细胞中TNF-α,TNF-β,IL-1,IL-12和IL-10表达相比正常的VFF和CD14 +单核细胞的对照组显著增加[16]。声带息肉及瘢痕VFF可以调节异常炎症反应,那么声带白斑作为一种慢性炎症疾病,VFF和巨噬细胞分泌的炎症介质可能也参与其中。

4.2 白细胞介素10启动子单核苷酸多态性与声带白斑的易感性研究发现,IL-10启动子区一1082/-819/-592多态性及血浆中高浓度的IL一10与声带白斑的发生有关,同时,突变基因型与IL一10血浆浓度有关[17]。声带白斑患者中IL-10启动子区多态性位点的突变率较正常对照人群高,突变的基因型调节血浆中IL一10的浓度,使此类人群体内IL-10处于高水平,高水平IL-10通过下调巨噬细胞表面分子,调节自身的达到抑制效应,这些巨噬细胞的表面分子能够降低对T细胞的抗原提呈功能,从而进一步抑制T细胞介导的肿瘤免疫功能。因此,IL-10可以作为一个喉癌癌前病变(声带白斑)的危险指标和预后的影响因子。

5.免疫异常

    树突状细胞(DC)作为体内最重要的抗原呈递细胞,它的功能是提醒适应性免疫系统警惕潜在威胁,将外源或致病性的分子(称为抗原)呈递给效应细胞,使其对感染或肿瘤生长做出应答。金丹等研究报道声带息肉、喉黏膜白斑及声门型喉鳞癌均存在免疫活动异常,声带白斑组织中DC数量较正常组增高,但较声带息肉组减少[18]。表明声带白斑的免疫功能减低程度更大,提示这是喉黏膜白斑易癌变的一个危险因素。病变从喉黏膜白斑发展到声门型喉鳞癌,DC数量减少,说明癌前病变的喉黏膜炎症等因素的持续刺激,使机体的免疫系统受到抑制,导致机体免疫逃逸的发生,最终癌变,因此喉黏膜白斑组织中免疫系统监视功能的减弱是从癌变前的阶段向恶性转变的重要原因之一。

6.基因蛋白调控

6.1.热休克蛋白70(HSP70)是所有原核和真核细胞在高温或应激情况下产生的一组非常保守的蛋白质分子, 作为分子伴侣可以控制蛋白质的质量或与许多重要的调节因子相互作用调节细胞的增殖、生存和死亡。杨田田等发现HSP70及其上游调控因子HSF1在喉乳头状瘤、声带白斑中的表达高于声带息肉,差异有统计学意义,声带白斑在所有组织中表达最高[19]。因此,推测声带白斑的发生可能与其高表达的HSP70 有关。

6.2 近年来的研究表明,Notch 信号通路在不同器官的多种细胞类型中对细胞的增殖分化发挥着重要作用,可能诱发包括恶性肿瘤在内的多种疾病。Notch 1 是Notch 信号通路中重要的跨膜蛋白。徐成志等人运用免疫组化的方法,检测喉癌组织中Notch 1 蛋白的表达,同时选取不典型增生、声带白斑、声带息肉标本作为对照,喉癌组织中Notch 1 蛋白高表达率为61.3%,不典型增生中高表达率为13.3%,声带白斑中高表达为10.0%,声带息肉中无高表达[20]。这提示Notch 1与声带白斑的形成以及喉癌的发生发展有一定的相关性。

6.3基质金属蛋白酶(MMPs)几乎能降解ECM中的各种蛋白成分,破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障,在肿瘤侵袭转移中起关键性作用,从而在肿瘤浸润转移中的作用日益受到重视,被认为是该过程中主要的蛋白水解酶。Bartlett等对临床诊断为声带白斑的患者的声带组织活检的结果表明,在异型角化上皮中四个基因(IGF-1、EPDR1、MMP-2、S100A4)相比非异型角化上皮细胞显著上调,基质金属蛋白酶(MMP-1, MMP-2, MMP-9)基因的表达不同提示疾病的发展与细胞外基质的变性与血管的生成有关[21]。Sandner等研究发现胃液作用下MMP9的表达显著上调,并且DNA 链的断裂增加。反流引起的基因不稳定性变化可能会导致适合肿瘤生长的微环境的改变[22]。声带白斑的癌变可能与基因型有关,这将为今后临床诊断提供帮助。

6.4通过检测Rab coupling protein(RCP)mRNA及蛋白在头颈部鳞状细胞癌组织、癌旁组织、声带白斑中的表达,发现RCP在癌旁组织、声带白斑、头颈鳞癌组织中的表达呈梯形依次增高,差异具有统计学意义,而且RCP表达抑制后能明显减弱头颈鳞癌细胞的体外增殖、迁移及侵袭能力[23]。声带白斑组织中RCP的表达高于正常组织,提示RCP可能在白斑的形成,头颈鳞癌的恶性进展过程中发挥了重要作用。

6.5 细胞外基质为肿瘤转移的重要组织屏障,细胞外基质蛋白(ECM1)是肿瘤细胞和肿瘤微环境之间相互作用的分子基础,ECM1与多种恶性肿瘤的侵袭和转移相关。有研究通过分析细胞外基质蛋白1(ECM1)在8例喉良性病变、9例声带白斑和29例喉癌患者中的表达,有25%的喉部良性病变患者表达ECM1,78%的声带白斑患者表达ECM1,100%的喉癌患者表达ECM1[24]。这提示ECM-1在促进癌前病变(声带白斑)以及喉癌的发生、发展及转移过程中起到重要作用。

6.6 肿瘤抑制因子p53在维持基因稳定性与抑制肿瘤方面起着至关重要的作用,鼠双微基因(MDM2)蛋白在调节p53起着发挥重要作用,即使是表达上小的改变也会影响p53通路。MDM2的启动子序列单核苷酸多态性被证明与肿瘤危险因素的增加有关。Zhou等人对146名喉鳞状细胞癌、61例声带白斑和21例健康人进行MDM2基因型检测和血浆MDM2水平的监测,研究了MDM2-309启动子基因的多态性、血浆MDM2与喉鳞状细胞癌的相关性[25]。结果表明MDM2-309的GT基因型与TT基因型相比,不容易发展为白斑和喉癌,血浆MDM2水平在喉癌患者中更高。可以认为MDM2在喉部鳞状细胞癌的形成过程中起到一定作用。

7.其他因素

    喉部的癌前病变常好发于40-50岁的男性[26],Zhukhovitskaya等人对声带良性病变患者性别和年龄的调查发现,声带假性囊肿主要发生在年轻(18-39岁)女性,任克间隙水肿发生于老年(>39岁)的女性,声带白斑和声带息肉主要存在于男性[27]。声带白斑的发生在男女比例上的差别,这可能是由于体内性激素水平的不同,喉的解剖以及发声生理上存在差异。

营养素的缺乏,维生素A的缺乏可能会造成喉上皮的角化,因此临床上维生素A常用于治疗声带白斑。有研究报道过维生素A缺乏的大鼠会表现出声带上皮的角化,并且角蛋白10

和谷氨酰转移酶1发生上调,表明在正常声带上皮中维生素A 通过抑制谷氨酰转肽酶的表达来抑制上皮的角化[28]。所以维生素A缺乏导致的谷氨酰转移酶的上调可能与喉上皮的角化有关。Erdogan等发现一定剂量的维生素A在声带息肉和声带小结的治疗中疗效并不明显,他们表示更高剂量或者更长疗程的使用是否在其他良性或恶性声带病变中有一定疗效还不确定[29]。

上呼吸道的阻塞可能也与声带白斑有关,例如阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症(OSAHS)患者夜间食管高压容易发生胃食管反流,其存在与反流相关的喉部其他疾病如声带白斑、任克水肿等的易感因素[30]。

综上所述,声带白斑的病因有很多,但尚无定论。最近几年的研究主要在胃咽反流和基因蛋白调控方面,但在微生物感染、炎症因子的介导以及免疫因素是否与声带白斑相关的研究不多。因此对于它的病因还需要进一步的研究,针对病因进行早期防治,对于声带白斑以及喉癌的治疗是极为重要的。

  

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